血友病A

病状
血友病A
別名血友病A
血友病Aの原因となる凝固第VIII因子のタンパク質構造。
専門血液学
症状一般的な外傷による遷延性出血[1]
原因第VIII因子欠乏症[2]
診断方法出血時間、[2]凝固スクリーニング、遺伝子検査
予防B型肝炎ワクチンの接種を検討すべき[2]
治療第VIII因子、第VIII因子インヒビター、エミシズマブ

血友病A（または血友病A）は、血液凝固第VIII因子の遺伝的欠乏によって引き起こされる血液凝固障害であり、その結果、内出血および外出血の両方に対して著しい感受性をもたらします。この疾患は、X連鎖劣性遺伝により、保因者の母親から生まれた男性にほぼ例外なく発生します。しかしながら、まれに、 de novo（自然発生）突然変異によって発生する症例もあります。[2] [3] [4]

血友病A患者の医学的管理では、しばしば緩徐な静脈内注射による第VIII因子薬剤の投与が伴います。この介入は、罹患した患者のさらなる出血エピソードに対処し、予防することを目的としています。

徴候と症状

関節包

血友病Aの表現型は、内出血と外出血の両方を含む非常に幅広い症状を示します。重症血友病の患者は、より激しく頻繁な出血を経験する傾向がありますが、軽症血友病の患者は、外科手術や重大な外傷を受けない限り、通常はより軽度の症状を示します。中等症血友病の患者は、重症と軽症の間のスペクトル内に位置する、様々な症状を呈する場合があります

血友病の一般的な初期症状の一つは、静脈穿刺や踵穿刺による長引く出血です。これらの兆候は、しばしば血液検査によって血友病の存在を確認するきっかけとなります。[5]特に中等度または軽度の血友病患者では、あらゆる形態の外傷が最初の重大な出血の引き金となる可能性があります。血友病は通常の怪我による長引く出血のリスクを大幅に高め、重症の場合は明らかな原因なく自然に出血することがあります。出血は体のどこにでも現れる可能性があります。擦り傷や浅い裂傷による表在出血は持続する可能性があり、フィブリンの欠乏によりかさぶたが簡単に破れ、再出血につながる可能性があります。[1]表在出血は問題を引き起こしますが、より重篤な出血部位には以下が含まれます。[6]

合併症

治療上の難問の一つは、頻繁な輸液投与によって第VIII因子に対する阻害抗体が産生されることです。これは、体内で複製されないため、輸液された第VIII因子を異物と認識することで発生します。このような患者には、凝固カスケードの外因性経路に存在するタンパク質である活性化第VII因子を、補充療法による第VIII因子に対する抗体を有する血友病患者の出血治療として輸液投与することが可能です。[1] [7]

口腔症状

口腔症状は、歯肉出血や抜歯後出血など、複数の部位からの頻繁な出血を特徴とします。症状は血友病の重症度によって異なります。重症血友病の場合、患者は生涯にわたって複数の口腔出血を訴えることがあります。血友病患者は、日常的に行われる処置が致命的となる可能性があるため、特別な患者群と考えられています。全血友病患者の約14%と軽症の血友病症例の30%は、重度の口腔出血の後に早期に診断されており、最も一般的な部位は口唇小帯と舌でした。[8]

遺伝学

X連鎖劣性遺伝

血友病AはX連鎖 劣性遺伝形質として遺伝します。男性とホモ接合体の女性（血友病男性と保因者または血友病女性の娘にのみ発症する可能性があります[9]）に発生します。しかし、軽度の血友病AはX不活化によりヘテロ接合体の女性に発生することが知られているため、すべての既知または潜在的な保因者において、手術前および臨床的に重要な出血が発生した場合に、第VIII因子および第IX因子のレベルを測定することが推奨されます。 [1] [10]

血友病A患者の約5～10%は、機能不全型の第VIII因子タンパク質を産生することで影響を受けており、残りの患者は第VIII因子の産生量が不十分（量的欠乏）であるため影響を受けています。[10]重度の欠乏（第VIII因子活性1%未満と定義）の患者のうち、45～50%は同じ変異、つまり第VIII因子遺伝子内の逆位を有しており、タンパク質産生が完全に消失します。[10]

どちらの形態の血友病もさまざまな変異によって引き起こされる可能性があるため、初期診断と分類は遺伝子検査ではなくタンパク質活性の測定によって行われますが、血友病の既知の症例が確認された場合は、家族のメンバーの検査に遺伝子検査が推奨されます。[1] [10]患者の約30%には家族歴がなく、おそらく新しい変異が原因です。[11]

原因

ワクチン

2022年、80代の男性がCOVID-19 mRNAワクチン接種から2週間後に後天性血友病A（AHA）を発症したことが報告されました。複数の検査で、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長が認められましたが、これはすぐには改善されず、凝固因子VIII（FVIII）活性も低下（6.7%）しました。研究者らは、ワクチンが非特異的抗体を活性化し、自己抗体の産生を刺激する可能性があることを考慮し、mRNAワクチン接種が自己免疫反応を誘発したのではないかと仮説を立てました。[12]

AHA患者のほとんどは65歳以上ですが、COVID-19 mRNAの追加接種から2週間後に、持病のない45歳の女性がAHAを発症したと報告されています。研究者らは、FVIII活性の低下（0.9%）、aPPTの延長（75.1秒）、FVIIIインヒビター（12.8BU/mL）を観察しましたが、遺伝的要因が原因であることを示す兆候は見つかりませんでした。この研究は、若い成人がCOVID-19 mRNAの接種後にAHAを発症する可能性があることを示唆しました。 [13]

2024年、韓国の研究者らは、糖尿病や脂質異常症などの持病を持つ56歳の男性が、COVID-19 mRNAワクチンの2回目の接種から15日後にAHAと診断されたと報告しました。これは、COVID-19ワクチンに関する韓国初のワクチン接種後AHAの症例でした。彼らは、COVID-19ワクチン接種後の個人のモニタリングは、まれな副作用を検出するために不可欠であると主張しました。 [14]

診断

X線写真 - 関節内出血
側面図における関節内出血

凝固検査で部分トロンボプラスチン時間（PTT）の延長がプロトロンビン時間（PT）および出血時間（VIII ）の正常範囲で認められる場合、血友病Aの診断が疑われることがあります。PTT検査は、血友病が疑われる場合に最初に行われる血液検査です。[15]しかし、診断は第VIII因子レベルが非常に低い状態で行われます。家族歴はしばしば存在しますが、必須ではありません。最近では、血友病を発症または遺伝させるリスクを判断するための遺伝子検査が利用可能になりました。血友病Aの診断には重症度レベルも含まれ、血液中に検出される活性型および第VIII因子の量に基づいて、軽度から重度までの範囲となります。第VIII因子レベルは通常、生涯を通じて変化しません。重症血友病Aは最も一般的な重症度であり、患者の大多数に発生します。軽症血友病の患者は、重篤な外傷（抜歯や手術など）を除いて、出血エピソードをほとんどまたは全く経験しないことがよくあります。[1]

重症度

血友病Aを引き起こす可能性のある変異は数多くあり、第VIII因子遺伝子（および結果として生じるタンパク質）の変化の違いによります。血友病患者は、しばしばある程度の活性凝固因子を有しています。活性凝固因子が1%未満の人は重症血友病、1～5%の人は中等症血友病、軽症血友病の人は活性凝固因子が正常値の5～40%です。[16]

鑑別診断

最も一般的な鑑別診断の2つは、第IX因子欠乏症である血友病Bと、フォ​​ン・ヴィレブランド因子（第VIII因子の適切な機能に必要[17]）の欠乏症であるフォン・ヴィレブランド病です。血友病Cも考慮されます。[3]

治療

デスモプレシン
自己治療のための遺伝子組換え第VIII因子

重症血友病患者のほとんどは、静脈内 血漿濃縮因子VIIIまたはエファネソクトコグアルファ（フォン・ヴィレブランド因子（VWF）非依存性、組換えDNA由来第VIII因子（FVIII）濃縮因子）の定期的な補充を必要とします。エファネソクトコグアルファは、小児および成人の出血を予防することが示されている。[18] [19]血漿濃縮因子VIIIの治療用量と投与頻度は様々であり、個別に決定される。[6]有効性が示されているエファネソクトコグアルファの投与量は、体重1キログラムあたり50 IUの週1回の静脈内注射である

小児では、頻繁な外傷性静脈内カニューレ挿入を最小限に抑えるため、アクセスしやすい静脈ポート[20]を挿入する必要がある場合があります。これらのデバイスにより、週に数回の点滴のための静脈を見つける手間が省けるため、血友病の予防が家族にとってはるかに容易になりました。しかし、その使用にはリスクが伴い、最も懸念されるのは感染症です。研究は様々ですが、感染率が高いことを示しているものもあります。[21]これらの感染症は通常、静脈内抗生物質で治療できますが、デバイスを抜去しなければならない場合もあります。[22]また、カテーテルの先端に血栓が形成され、カテーテルが使用できなくなるリスクを示した研究もあります。重症血友病の一部の患者、そして中等症から軽症のほとんどの患者は、定期的な予防スケジュールを立てずに、必要に応じて治療を行っています。[23]軽症血友病患者は、血管壁から貯蔵されている第VIII因子を放出する薬剤であるデスモプレシンで病状を管理することがよくあります。 [24]

フィツシラン（Qfitlia）は、2025年3月に米国で医療用として承認されました。[25] [26]

歯科的考慮事項

歯科処置で麻酔が必要な場合、神経ブロック（通常は下歯槽神経）は、適切な補充療法によって凝固因子レベルを上昇させた後にのみ行うべきです。これは、臼歯後部または翼突間隙の血腫による気道閉塞のリスクに加え、筋肉内出血のリスクがあるためです。下顎ブロックの代わりに、歯間膜内法または骨間法を検討する必要があります。アルチカインは、下顎大臼歯の麻酔のための頬側浸潤に使用されています。舌側浸潤の場合も、血管が豊富な領域に注射され、針が骨に隣接していないため、適切な因子補充が必要です。[27]

遺伝子治療

2017年12月、医師が血友病Aの治療に新しい形態の遺伝子治療を用いたことが報告されました。 [28] [29] [30]現在の治療法ではアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターが使用されていますが、最近の研究ではレンチウイルスベクター（LV）がより効果的な代替手段であることがわかりました。[31] [32]

モノクローナル抗体

モノクローナル抗体 エミシズマブ（ヘムライブラ）は、2017年にFDAによって承認されました。[33]

2024年7月に発表された研究では、バイオエンジニアリングされたヒト第VIII因子組換えタンパク質であるエファネソクトコグアルファを重症血友病Aの小児に予防投与することで、効果的な出血予防につながる治療効果が得られる可能性があることが実証されました。[34] [35]

予後

オランダの2つの研究が、血友病患者を長年追跡調査しました。[36] [37]どちらの研究でも、血友病患者は頻繁な輸血によってHIV、B型肝炎、C型肝炎などの血液媒介感染症に罹患するリスクがあるため、ウイルス感染が一般的であることがわかりました。1992年から2001年にかけて患者を追跡した最新の研究では、男性の平均寿命は59歳でした。既知のウイルス感染例を除外した場合の平均寿命は72歳で、一般人口とほぼ同じでした。症例の26%はエイズで、22%はC型肝炎で死亡しました。[37]しかし、これらの研究が行われて以来、感染制御と抗レトロウイルス薬の有効性が著しく改善されているため、予後に関するこれらの統計は信頼できません。[要出典]

疫学

血友病Aは男性の約5,000人に1人に発症します[10]。一方、血友病Bの発症率は男性人口において30,000人に1人です[10]。そのうち85%が血友病A、15%が血友病Bです[10]。

参照

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