ヘレナリン
ヘレナリン
名前
IUPAC名
(8α H )-6α-ヒドロキシ-4-オキソ-10α-アンブローザ-2,11(13)-ジエノ-12,8-ラクトン
IUPAC体系名
(3a S ,4 S ,4a R ,7a R ,8 R ,9a R )-4-ヒドロキシ-4a,8-ジメチル-3-メチリデン-3,3a,4,4a,7a,8,9,9a-オクタヒドロアズレノ[6,5- b ]フラン-2,5-ジオン
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェムブル
ケムスパイダー
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C15H18O4/c1-7-6-10-12(8(2)14(18)19-10)13(17)15(3)9(7)4-5-11 (15)16/h4-5,7,9-10,12-13,17H,2,6H2,1,3H3/t7-,9+,10-,12-,13+,15+/m1/s1 ☒北
    キー: ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNSA-N ☒北
  • InChI=1/C15H18O4/c1-7-6-10-12(8(2)14(18)19-10)13(17)15(3)9(7)4-5-11( 15)16/h4-5,7,9-10,12-13,17H,2,6H2,1,3H3/t7-,9+,10-,12-,13+,15+/m1/s1
    キー: ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNBI
  • O=C/2O[C@@H]3C[C@H]([C@@H]1/C=C\C(=O)[C@@]1(C)[C@@H](O)[C@@H]3C\2=C)C
プロパティ
C 15 H 18 O 4
モル質量262.305  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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ヘレナリン（(-)-4-ヒドロキシ-4a,8-ジメチル-3,3a,4a,7a,8,9,9a-オクタヒドロアズレノ[6,5-b]フラン-2,5-ジオン）は、アルニカ・モンタナやアルニカ・カミソニスなどの植物に含まれる毒性のあるセスキテルペンラクトンです。ヘレナリンはアルニカ属の毒性の原因です。毒性はあるものの、ヘレナリンは試験管内試験（in vitro）で抗炎症作用および抗腫瘍作用を示すことが示されています。また、5-リポキシゲナーゼやロイコトリエンC4合成酵素などの特定の酵素を阻害する作用があります。このため、この化合物またはその誘導体は医療用途に潜在的に存在する可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]

構造と反応性

ヘレナリンは、ラクトン環を特徴とするセスキテルペンラクトンのグループに属します。ヘレナリンの構造には、この環の他に、マイケル付加反応が可能な2つの反応基（α-メチレン-γ-ブチロラクトンとシクロペンテノン基）があります。[ 3 ] [ 4 ] カルボニル基の二重結合は、チオール基（スルフィドリル基とも呼ばれる）とマイケル付加反応を起こすことができます。そのため、ヘレナリンはグルタチオンなどのシステイン含有タンパク質/ペプチドのチオール基と共有結合を形成することで、タンパク質と相互作用することができます。この効果は、分子の生物学的機能を破壊する可能性があります。[ 2 ] チオール基は強力な求核剤であるため、付加反応が起こります。チオールは孤立電子対を持っています。[ 5 ]

化学誘導体

ヘレナリンには、同じセスキテルペンラクトングループである擬似グアイアノリドなどの誘導体がいくつか知られています。これらの誘導体のほとんどは、ジヒドロヘレナリンなどの化合物のように天然に存在しますが、2β-( S -グルタチオニル)-2,3-ジヒドロヘレナリンなどの半合成誘導体も知られています。[ 1 ] [ 2 ] 一般に、ほとんどの誘導体はヘレナリン自体よりも毒性が強いです。これらのうち、最も短いエステル基を持つ誘導体は、より高い毒性を含む可能性が最も高いです。[ 6 ] その他の誘導体には、11α,13-ジヒドロヘレナリンアセテート、2,3-デヒドロヘレナリン、6-O-イソブチリルヘレナリンなどがあります。ヘレナリンとその誘導体の分子構造は異なり、それが親油性とマイケル付加部位へのアクセシビリティに影響します。アクセシビリティが低いほど、毒性の低い化合物になります。もうひとつの可能性としては、シクロペンテノン基などの反応基の1つを欠いた誘導体は毒性が低い可能性があるということです。

ヘレナリンのいくつかの生化学的効果

ヘレナリンは転写因子NF-κBのp65サブユニット（RelAとも呼ばれる）を標的とすることができる。マイケル付加反応によってRelAのCys38と反応することができる。α-メチレン-γ-ブチロラクトンとシクロペンテンの両方の反応基がこのシステインと反応することができる。[ 3 ]ヘレナリンはマイケル付加反応によってヒトのテロメラーゼ（リボ核タンパク質複合体）を阻害できることもわかった。この場合も、ヘレナリンの両方の反応基はシステインのチオール基と相互作用し、テロメラーゼ活性を阻害することができる。[ 7 ]ヘレナリンはLTC4合成酵素活性を阻害することによってヒト血液細胞におけるロイコトリエンの形成を阻害する。ヘレナリンはシクロペンテノン環が合成酵素のチオール基と反応する。[ 2 ]

代謝

ヘレナリンはチオール基と反応してシトクロムP450酵素を阻害し、混合機能酸化酵素系を阻害する。これらの効果はヘレナリンの細胞毒性にとって重要である。ヘレナリン処理細胞では、スルフィドリル基を含むグルタチオンのレベルが低下し、ヘレナリンの毒性がさらに高まる。ヘレナリンの投与量によっては、グルタチオンなどのチオール基含有化合物がヘレナリンの毒性から細胞を保護する可能性がある。また、ヘレナリンは血清中のCPKおよびLDH活性を上昇させ、肝臓のトリグリセリド合成に関与する複数の酵素を阻害することも確認されている。したがって、ヘレナリンはコレステロール値の低下を伴う急性肝毒性を引き起こす。[ 8 ]

ヘレナリンはまた、活性化CD4 + T細胞によって媒介されるような重要な免疫機能を複数のメカニズムによって抑制する。 [ 9 ]

試験管内抗炎症および抗腫瘍効果

ヘレナリンとその誘導体のいくつかは、試験管内試験（in vitro）で強力な抗炎症作用と抗腫瘍作用を持つことが示されている。いくつかの研究では、ヘレナリンによる血小板ロイコトリエンC4合成酵素、テロメラーゼ活性、転写因子NF-κBの阻害が、ヘレナリンの試験管内抗炎症作用と抗腫瘍作用に寄与していることが示唆されている[ 2 ] [ 7 ] [ 10 ] 。[ 11 ] [ 12 ]使用された用量は研究ごとに異なっていた。現在のところ、ヘレナリンの抗炎症作用と抗腫瘍作用に関する生体内証拠は存在しない。局所適用した場合のヘレナリンの痛みと腫れの治療に対する有効性は、10%以下の用量で現在入手可能な証拠によって裏付けられていない。10%を超える用量については、それが安全であり、現在入手可能な薬剤よりも効果的であるかどうかについて、さらなる研究が必要である。[ 13 ]

応用

かつて、ヘレナリンを含む植物抽出物は、捻挫、血栓、筋肉の緊張、リウマチ性疾患の治療に漢方薬として用いられていました。[ 9 ]現在、ヘレナリンはホメオパシーゲルやマイクロエマルジョンとして局所的に使用されています。ヘレナリンはFDA（米国食品医薬品局）の医療用承認を受けていません。[ 14 ]

毒性

ヘレナリンは、ヒトに局所的に塗布すると、敏感な人に接触性皮膚炎を引き起こす可能性があります。しかし、この方法で塗布する場合は一般的に安全であると考えられています。ヘレナリンを大量に経口投与すると、胃腸炎、筋麻痺、心臓と肝臓の障害を引き起こす可能性があります。ヘレナリンの毒性は、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジなどの哺乳類で研究されており、経口LD 50は85〜150 mg/kgに設定されています。[ 15 ] [ 16 ]マウスモデルでは、ヘレナリンがコレステロール値を低下させることが示されました。ラットモデルでは、ヘレナリン投与によりアルコールによる肝障害が予防されました。[ 8 ]非経口投与は、経口投与と比較して高い毒性効果を示しました。[ 17 ] [ 18 ]

薬理学

ヘレナリンは、試験管内試験（in vitro）において、抗炎症作用や抗腫瘍作用など、様々な効果が観察されています。 [ 19 ]ヘレナリンは、免疫応答の調節に重要な役割を果たす転写因子NF-κBを、独自のメカニズムによって 選択的に阻害することが示されている。 [ 20 ]また、試験管内試験（in vitro ）では、強力なヒトテロメラーゼの選択的阻害剤でもあり[ 7 ]（これが部分的に抗腫瘍作用の原因である可能性がある）抗トリパノソーマ活性を有し、[ 21 ] [ 22 ] 、熱帯熱マラリア原虫に対して毒性がある。[ 23 ]

動物実験や試験管内実験では、ヘレナリンが黄色ブドウ球菌の増殖を抑え、黄色ブドウ球菌感染症の重症度を軽減できることも示唆されている。[ 24 ]

参考文献

  1. ^ a bペリー NB、バージェス EJ、ロドリゲス ギティアン MA、ロメロ フランコ R、ロペス モスケラ E、スモールフィールド BM、ジョイス NI、リトルジョン RP (2009 年 5 月)。 「アルニカモンタナのセスキテルペンラクトン: スペインのヘレナリンおよびジヒドロヘレナリンのケモタイプ」。プランタ メディカ。75 (6): 660– 6. Bibcode : 2009PlMed..75..660P。土井：10.1055/s-0029-1185362。PMID  19235681。
  2. ^ a b c d e Tornhamre, Susanne; Schmidt, Thomas J.; Näsman-Glaser, Barbro; Ericsson, Inger; Lindgren, Jan Åke (2001). 「ヘレナリンおよび関連化合物のヒト血球における5-リポキシゲナーゼおよびロイコトリエンC 4 合成酵素に対する阻害効果」.生化学薬理学. 62 (7): 903– 911. doi : 10.1016/S0006-2952(01)00729-8 . PMID 11543725 . 
  3. ^ a b Widen JC, Kempema AM, Baur JW, Skopec HM, Edwards JT, Brown TJ, Brown DA, Meece FA, Harki DA (2018年2月). 「NF-κB p65を標的とするヘレナリン類似体：様々な求電子剤のチオール反応性と細胞活性に関する研究」 . ChemMedChem . 13 ( 4): 303– 311. doi : 10.1002/cmdc.201700752 . PMC 5894512. PMID 29349898 .  
  4. ^ Zwicker P, Schultze N, Niehs S, Albrecht D, Methling K, Wurster M, Wachlin G, Lalk M, Lindequist U, Haertel B (2017年4月). 「抗炎症性セスキテルペンラクトンであるヘレナリンの、プロテオーム、メタボローム、および各種免疫細胞における酸化ストレス応答への異なる影響」. Toxicology in Vitro . 40 : 45–54 . Bibcode : 2017ToxVi..40...45Z . doi : 10.1016/j.tiv.2016.12.010 . PMID 27998807 . 
  5. ^ Poole LB (2015年3月). 「酸化還元生物学と化学におけるチオールとシステインの基礎」 .フリーラジカル生物学＆医学. 80 : 148–57 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2014.11.013 . PMC 4355186. PMID 25433365 .  
  6. ^ Beekman AC, Woerdenbag HJ, van Uden W, Pras N, Konings AW, Wikström HV, Schmidt TJ (1997年3月). 「ヘレナノリド型セスキテルペンラクトンの構造と細胞毒性の関係」. Journal of Natural Products . 60 (3): 252–7 . doi : 10.1021/np960517h . PMID 9090867 . 
  7. ^ a b c Huang PR, Yeh YM, Wang TC (2005年9月). 「ヘレナリンによるヒトテロメラーゼの強力な阻害」. Cancer Letters . 227 (2): 169– 74. doi : 10.1016/j.canlet.2004.11.045 . PMID 16112419 . 
  8. ^ a b Chapman DE, Roberts GB, Reynolds DJ, Grippo AA, Holbrook DJ, Hall IH, Chaney SG, Chang J, Lee KH (1988年2月). 「BDF1マウスにおけるヘレナリンの急性毒性」. Fundamental and Applied Toxicology . 10 (2): 302–12 . doi : 10.1016/0272-0590(88)90315-6 . PMID 3356317 . 
  9. ^ a b Berges C, Fuchs D, Opelz G, Daniel V, Naujokat C (2009年9月). 「ヘレナリンは複数のメカニズムによって活性化CD4+ T細胞の必須免疫機能を抑制する」. Molecular Immunology . 46 (15): 2892–901 . doi : 10.1016/j.molimm.2009.07.004 . PMID 19656571 . 
  10. ^ Hall IH, Starnes CO, Lee KH, Waddell TG (1980年5月). 「抗炎症剤としてのセスキテルペンラクトンの作用機序」. Journal of Pharmaceutical Sciences . 69 (5): 537–43 . Bibcode : 1980JPhmS..69..537H . doi : 10.1002/jps.2600690516 . PMID 6247478 . 
  11. ^ Lee KH, Hall IH, Mar EC, Starnes CO, ElGebaly SA, Waddell TG, Hadgraft RI, Ruffner CG, Weidner I (1977年4月). 「セスキテルペン抗腫瘍剤：細胞代謝阻害剤」. Science . 196 (4289): 533–6 . Bibcode : 1977Sci...196..533L . doi : 10.1126/science.191909 . PMID 191909 . 
  12. ^ Schröder H, Lösche W, Strobach H, Leven W, Willuhn G, Till U, Schrör K (1990年3月). 「アルニカ・モンタナL.由来の2つの成分であるヘレナリンと11α,13-ジヒドロヘレナリンは、チオール依存性経路を介してヒト血小板機能を阻害する」.血栓症研究. 57 (6): 839–45 . doi : 10.1016/0049-3848(90)90151-2 . PMID 2116680 . 
  13. ^ Brito, N; Knipschild, P; Doreste-Alonso, J (2014). 「疼痛、腫脹、および打撲の治療における局所用アルニカ・モンタナの有効性に関する系統的レビュー」. Journal of Musculoskeletal Pain . 22 (2): 216– 223. doi : 10.3109/10582452.2014.883012 . S2CID 76330596 . 
  14. ^「米国国立医学図書館」[オンライン]。https: //clinicaltrials.gov/ct2/results ?cond=&term=arnica+montana&cntry=&state=&city=&dist= から入手可能。[2018年3月8日アクセス]。
  15. ^ Hall IH, Lee KH, Starnes CO, Muraoka O, Sumida Y, Waddell TG (1980年6月). 「セスキテルペンラクトンおよび関連化合物の抗高脂血症活性」. Journal of Pharmaceutical Sciences . 69 (6): 694–7 . Bibcode : 1980JPhmS..69..694H . doi : 10.1002/jps.2600690622 . PMID 7205585 . 
  16. ^ Witzel DA, Ivie W, Dollahite JW (1976年7月). 「Helenium microcephalum CD（スモールヘッド・スニーズウィード）の毒性成分であるヘレナリンの哺乳類毒性」. American Journal of Veterinary Research . 37 (7): 859–61 . doi : 10.2460/ajvr.1976.37.07.859 . PMID 937811 . 
  17. ^ BH Rumack、「POISINDEX(R) 情報システム Micromedex、Inc.」、CCIS、vol. 172、2017年。
  18. ^ AH HallとBH Rumack、「TOMES(R) Information System Micromedex, Inc.」CCIS、第172巻、2017年
  19. ^ Powis G, Gallegos A, Abraham RT, Ashendel CL, Zalkow LH, Grindey GB, Bonjouklian R (1994). 「抗腫瘍剤ヘレナリンおよびその類似体による細胞内Ca2+シグナル伝達の増加」. Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 34 (4): 344–50 . doi : 10.1007/BF00686043 . PMID 8033301. S2CID 22818483 .  
  20. ^ Lyss G, Knorre A, Schmidt TJ, Pahl HL, Merfort I (1998年12月). 「抗炎症性セスキテルペンラクトンヘレナリンはp65を直接標的として転写因子NF-κBを阻害する」 . The Journal of Biological Chemistry . 273 (50): 33508–16 . doi : 10.1074/jbc.273.50.33508 . PMID 9837931 . 
  21. ^ヒメネス＝オルティス V、ブレンジオ SD、ジョルダーノ O、トン C、サンチェス M、ブルゴス MH、ソーサ MA、他。 (2005 年 2 月)。 「培養エピマスティゴートに対するセスキテルペンラクトン、ヘレナリンおよびメキシカニンのトリパノサイド効果」。寄生虫学ジャーナル。91 (1): 170–4 .土井: 10.1645/GE-3373。PMID 15856894。S2CID 42378778。  
  22. ^ Schmidt TJ, Brun R, Willuhn G, Khalid SA (2002年8月). 「ヘレナリンおよび構造的に関連するいくつかのセスキテルペンラクトンの抗トリパノソーマ活性」. Planta Medica . 68 (8): 750–1 . Bibcode : 2002PlMed..68..750S . doi : 10.1055/s-2002-33799 . PMID 12221603 . 
  23. ^ François G, Passreiter CM (2004年2月). 「ヒトマラリア原虫Plasmodium falciparumに対する高い活性を示す擬似グアイアノリドセスキテルペンラクトン」. Phytotherapy Research . 18 (2): 184–6 . doi : 10.1002/ptr.1376 . PMID 15022176. S2CID 3048612 .  
  24. ^ブーランジェ D、ブルイレット E、ジャスパー F、マルアン F、マインイル J、ビューロー F、ルクー P、他。 (2007 年 1 月)。 「ヘレナリンは、インビトロおよびインビボで黄色ブドウ球菌感染を減少させます。」獣医微生物学。119 ( 2–4 ): 330– 8.土井: 10.1016/j.vetmic.2006.08.020。PMID 17010538。 
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