ヘモペキシン

HPX
識別子
エイリアスHPX、HX、ヘモペキシン
外部IDOMIM : 142290 ; MGI : 105112 ; HomoloGene : 511 ; GeneCards : HPX ; OMA : HPX - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3263

15458

アンサンブル

ENSG00000110169

ENSMUSG00000030895

ユニプロット

P02790

Q91X72

RefSeq (mRNA)

NM_000613

NM_017371

RefSeq（タンパク質）

NP_000604

NP_059067

場所（UCSC）11章: 6.43 – 6.44 Mb7章: 105.24 – 105.25 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ヘモペキシン（またはヘモペキシン、Hpx、Hx ）は、 β-1B糖タンパク質としても知られ、ヒトではHPX遺伝子によってコードされ[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]ヘモペキシンファミリーのタンパク質に属する糖タンパク質である。[ 8 ]ヘモペキシンは、ヘムに対する結合親和性が最も高い血漿タンパク質である。[ 9 ]

血漿中を単独で循環しているヘモグロビン（赤血球内に存在し、赤血球とともに循環しているヘモグロビンとは対照的に、遊離ヘモグロビンと呼ばれる）は、すぐにメトヘモグロビンに酸化され、さらにグロビン鎖とともに遊離ヘムに解離する。遊離ヘムはその後、遊離メトヘムに酸化され、遅かれ早かれヘモペキシンが遊離メトヘムと結合してメトヘムとヘモペキシンの複合体を形成し、循環中を移動し続け、脾臓、肝臓、骨髄内の肝細胞またはマクロファージ上のLRP1などの受容体に到達する。 [ 10 ]

ヘモペキシンの到達とそれに続く遊離ヘムへの結合は、ヘムの酸化促進作用と炎症促進作用を防ぐだけでなく、遊離ヘムの解毒を促進します。[ 10 ]

ヘモペキシンはハプトグロビンとは異なり、ハプトグロビンは常に遊離ヘモグロビンに結合する。[ 11 ] [ 10 ]（ハプトグロビンの項を参照、ヘモペキシンとの区別）

クローン、発現、そして発見

高橋ら（1985）は、ヒト血漿ヘモペキシンは439個のアミノ酸残基からなる単一のポリペプチド鎖から成り、6つの鎖内ジスルフィド結合を有し、分子量は約63 kDであると結論付けた。アミノ末端のトレオニン残基はムチン型O結合型ガラクトサミンオリゴ糖によって修飾されており、このタンパク質は5つのN結合型グリカン修飾を受けている。18個のトリプトファン残基は4つのクラスターに配列しており、そのうち12個のトリプトファンは相同な位置で保存されている。アミノ酸配列における内部相同性のコンピューター解析により、祖先遺伝子の重複が示唆され、ヘモペキシンは2つの類似した部分から構成されていることが示唆された。[ 12 ]

Altrudaら（1988）は、HPX遺伝子が約12 kbに及び、9つのエクソンによって中断されていることを実証した。この実証は、エクソンとタンパク質中の10個の繰り返し単位が直接対応していることを示す。イントロンはランダムに配置されておらず、アミノ酸配列相同性領域の中央に位置し、10個の繰り返し単位のうち6個では驚くほど類似した位置に、コード配列の半分ずつでは左右対称の位置に存在していた。これらの観察から、Altrudaら（1988）は、この遺伝子がイントロンを介した原始配列の重複によって5つのエクソンからなるクラスターへと進化したと結論付けた。[ 13 ]

ヘモペキシン遺伝子のマッピング

CaiとLaw（1986）はヘモペキシンのcDNAクローンを作成し、異なる組み合わせのヒト染色体を含むヒト/ハムスターハイブリッドのサザンブロット分析により、HPX遺伝子をヒト11番染色体に割り当てました。Lawら（1988）は、 in situハイブリダイゼーションによりHPX遺伝子を11p15.5-p15.4に割り当て、これはβグロビン遺伝子複合体の位置と同じであることを明らかにしました。[ 14 ]

ヘモペキシン遺伝子の異なる転写パターン

1986年、特異的cDNAプローブを用いて、ヒトHPX遺伝子の様々なヒト組織および細胞株における発現が調べられた。得られた結果から、この遺伝子は肝臓で発現しており、他の組織や細胞株では検出されないレベルであることが結論付けられた。S1マッピングにより、肝細胞における転写開始部位は、ヘモペキシン遺伝子のAUG開始コドンから28塩基対上流に位置していた。[ 15 ]

関数

ヘモペキシンは既知のタンパク質の中で最も高い親和性でヘムに結合する。[ 9 ]ヘモペキシンは主に、ヘモグロビンなどのヘムタンパク質の代謝によって放出または失われたヘムを除去し、遊離ヘムが引き起こす酸化ダメージから身​​体を保護する。さらに、ヘモペキシンはCD91と相互作用する際に結合したリガンドを放出して内部移行させる。[ 16 ]ヘモペキシンは体内の鉄を保存する。[ 17 ]ヘモペキシン依存性の細胞外ヘムの取り込みはBach1抑制の不活性化につながり、抗酸化ヘムオキシゲナーゼ 1 遺伝子の転写活性化につながる。ヘモグロビン、ハプトグロビン(Hp) および Hx は高密度リポタンパク質 (HDL) と結合し、HDL の炎症特性に影響を与える。[ 18 ]ヘモペキシンはin vitro でアンジオテンシンII タイプ 1 受容体 (AT1-R)をダウンレギュレーションできる。[ 19 ]

臨床的意義

循環血中ヘモペキシンの主な発生源は肝臓で、血漿中濃度は1～2 mg/mlである。[ 20 ]血清ヘモペキシン値は血液中に存在するヘムの量を反映する。したがって、ヘモペキシン値が低いということは、ヘム含有化合物が著しく分解されていることを示す。ヘモペキシン値が低いことは、血管内溶血性貧血の診断的特徴の1つである。[ 21 ]ヘモペキシンは、心血管疾患、敗血症性ショック、脳虚血性障害、実験的自己免疫性脳脊髄炎に関与していることが示唆されている。[ 22 ]循環血中ヘモペキシン値は敗血症性ショック患者の予後と関連している。[ 22 ]

HPXは脳内で産生される。[ 23 ] HPX遺伝子の欠失は脳損傷を悪化させ、間質のないヘモグロビン誘発性脳内出血を引き起こす可能性がある。[ 24 ]脳脊髄液中のヘモペキシン値の上昇は、くも膜下出血後の転帰不良と関連している。[ 23 ]

循環ヘモペキシンは患者およびマウスにおいてアントラサイクリン誘発性心毒性（例：心不全）を調節することができる。[ 25 ]

ハプトグロビンとの関係

過去には、鎌状赤血球症、球状赤血球症、自己免疫性溶血性貧血、骨髄性プロトポルフィリン症、ピルビン酸キナーゼ欠損症の患者において、重度または長期の溶血の結果としてハプトグロビン（Hp）濃度が低いか枯渇している状況で、ヘモペキシン濃度の低下が起こるという報告がありました。 [ 20 ]ハプトグロビンとヘモペキシンはどちらも急性期タンパク質であり、その合成は感染中および炎症状態の後に誘導され、組織損傷を最小限に抑え、組織修復を促進します。[ 9 ]ハプトグロビンとヘモペキシンは、単球やマクロファージが到着して除去される前にヘムに結合してヘムの毒性を防ぎます。 [ 9 ]これは、いくつかの疾患の結果に及ぼす影響を説明する可能性があり、溶血性または出血性疾患の治療用タンパク質として外因性ハプトグロビンとヘモペキシンを使用する根拠となっています。[ 26 ] ヘモペキシンは、血漿中のヘムを輸送するための主要な媒体です。[ 9 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000110169 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000030895 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ 「Entrez Gene：HPXヘモペキシン」。
  6. ^ Altruda F, Poli V, Restagno G, Silengo L (1988). 「ヒトヘモペキシン遺伝子の構造とイントロンを介した進化の証拠」. Journal of Molecular Evolution . 27 (2): 102– 108. Bibcode : 1988JMolE..27..102A . doi : 10.1007 / BF02138368 . PMID 2842511. S2CID 11271490 .  
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