7価ボツリヌス抗毒素

7価ボツリヌス抗毒素
臨床データ
商号バット
その他の名前HBAT、H-BAT
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位

エマージェント・バイオソリューションズ・カナダ社（旧カンジーン・コーポレーション）が製造する7価ボツリヌス抗毒素（A、B、C、D、E、F、G）（馬用）（商品名BAT）[ 1 ]は、認可を受け市販されているボツリヌス抗毒素であり、既知の7種類のボツリヌス神経毒素血清型（A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型）すべてを効果的に中和します。本製品は、生命を脅かすボツリヌス中毒の散発性症例に適応があり、また、将来のバイオテロ攻撃においてボツリヌス神経毒素が使用される可能性に備えて備蓄されています。[ 2 ]

BATは、2010年に米国疾病予防管理センター（CDC）により、自然発生の非乳児ボツリヌス症の治療を治験薬として初めて承認され、以前の2つの製品に取って代わりました。その後、2013年に米国食品医薬品局（FDA）より商業販売の承認を取得しました。 [ 3 ]

医療用途

適応症

BATは、成人のボツリヌス中毒、およびA型とB型以外のボツリヌス毒素による乳児のボツリヌス中毒の治療に使用できる唯一のFDA承認製品です。BATはF型乳児ボツリヌス中毒の治療に使用されており、ケースバイケースで、将来的にはA型とB型以外の乳児ボツリヌス中毒の症例にも使用される可能性があります。[ 4 ]

管理

抗毒素は神経末端に結合した毒素ではなく、循環している毒素のみを中和できるため、BAT の早期投与が重要であると考えられています。

BAT1バイアル（20 mL）を静脈内投与する。使用前に0.9%塩化ナトリウムで1:10の割合で希釈する。アレルギー反応の可能性を最小限に抑えるため、容積式輸液ポンプを用いてゆっくりと投与する（最初の30分間は0.5 mL/分）。反応が認められない場合は、さらに30分間、投与速度を1 mL/分に上げ、それでも反応が認められない場合は、残りの処置は2 mL/分に上げる。[ 5 ]

副作用

CDCによるBATの研究では、頭痛、発熱、悪寒、発疹、かゆみ、吐き気が最も多く観察された有害事象でした。馬タンパク質に過敏症のある人では、アレルギー反応や遅延型過敏症反応を引き起こす可能性があります。[ 6 ]

化学と薬理学

BATは、 Fc部位が切断され、F(ab') 2部位のみが残った「脱特異化」ウマIgG抗体から得られます。地方保健所（CDC経由）から入手可能な三価ボツリヌス抗毒素（TBAT）に含まれる完全抗体と比較すると、F(ab') 2は毒素を中和する効果は低いものの[ 6 ] 、アナフィラキシーのリスクは低減するとされています[ 7 ]。

TBATとは異なり、BATは既知のボツリヌス菌株（A、B、C、D、E、F、G）すべてに有効であると考えられています。すべての抗毒素は、ボツリヌス菌の症状が進行し続けている患者において、循環している毒素のみを中和します。神経終末にすでに結合している毒素には効果がありません。（ただし、治療が遅れている場合でも、これは患者への投与を控える理由にはなりません。）[ 6 ]

軍用バリエーション

関連製品である7価馬用ボツリヌス抗毒素（HE-BAT）も、IND（試験的）プロトコルに基づき米軍に提供されています。この「馬用」抗毒素は、非特異性抗体全体から構成されるため、馬血清に対する深刻な過敏症を回避するために、全量投与前に用量を段階的に増加させる皮膚テストを実施する必要があります。[ 8 ]

アメリカ国防総省は、BATに類似したHE-BATの非特異化型であるHFabBATも保有している。[ 8 ]

歴史

開発および国内契約

BAT（旧称HBAT）は、米国陸軍感染症医学研究所（USAMRIID）において馬血漿から開発されました。主な資金提供元は、米国保健福祉省準備対応担当次官室傘下の生物医学先端研究開発局でした。その後、長年にわたり、米国疾病予防管理センター（CDC）からIND（治験薬）として入手可能でした。 [ 9 ]

2006年6月1日、米国保健福祉省はエマージェント・バイオソリューションズ社（当時カンジーン社）と、5年間で20万回分のBATを米国戦略国家備蓄（SNS）に納入する3億6,300万ドルの契約を締結した。[ 10 ]カンジーンのプレスリリースによると、CDCは2007年から、現在4億2,700万ドルとなるDHHSとの契約に基づき、SNSにワクチンを供給し始めている。2010年、CDCは、承認済みの二価ボツリヌス抗毒素AB（BAT-AB）と治験中の一価ボツリヌス抗毒素E（BAT-E）の効能・効果の有効期限が切れたため、これらをBATに切り替えた。この措置により、米国では自然発生の非乳児ボツリヌス症に使用できるボツリヌス抗毒素はBATのみとなった。[ 10 ]

2013年3月22日、米国食品医薬品局（FDA）は、ボツリヌス菌の全血清型を治療する初の製品としてBATを承認しました。これは、バイオテロ攻撃に対する緊急使用のための米国の装備における重要な一歩とみなされました。CDCは、備蓄されていた抗毒素の配布を継続しています。[ 9 ]

FDAは、動物実験で確立された有効性に基づき、BATの販売を承認しました（ヒトにおける有効性試験は実行可能または倫理的ではないと考えられていました）。しかし、この抗毒素の安全性は、40人の健康なボランティアを対象とした研究と、CDCプログラムにおける228人の患者を対象とした実験的治療によって確立されています。[ 11 ]

2014年2月にエマージェント・バイオソリューションズがカンジーン・コーポレーションを買収した後、エマージェントはBATを含むカンジーンの製品と契約を管理しました。[ 12 ] 2017年3月、エマージェントはバイオメディカル先端研究開発局（BARDA）との契約を延長し、2022年を通じてBATの製造とバルク保管のために5,300万ドル相当の契約を追加しました。延長の条件に基づき、将来的にBATをSNSに輸送することが承認されました。BATは、FDAとCDCで唯一認可され、認可され、流通しているボツリヌス抗毒素です。[ 10 ]

その他の認可管轄区域および契約

2012年、エマージェント社は、カナダ国防省、カナダ公衆衛生庁、および各州の保健当局に対し、BATを提供する10年間の契約を締結しました。2016年12月、カナダ保健省は、治療に使用される疾患の性質上、ヒトへの影響に関する臨床情報がない薬剤を検討するためのガイドラインを提供する「特例使用新薬規則」に基づき、エマージェント社のBATに関する新薬申請を承認しました。エマージェント・バイオソリューションズのエグゼクティブバイスプレジデント兼バイオ防衛部門社長であるアダム・ヘイヴィー氏は、カナダが「より可能性の高い生物学的脅威物質」の一つであるボツリヌス毒素発生への備えを決定したことを歓迎し、「エマージェントは、同盟国政府が備えのニーズを満たすのを支援することに尽力しています。カナダ政府との長年にわたる関係を拡大し、北米以外でも同様の関係を築いていくことを期待しています…」と述べています。[ 13 ]

BATは2019年7月にシンガポールの保健科学庁によって承認された。[ 14 ]

FDAの臨床試験

BATは、有効性と安全性について広範な試験を受けています。エマージェント・バイオソリューションズは、2017年にBATの処方情報を記載した文書の中で、この抗毒素の有効性は、生存率の向上を実証する有効性試験に基づいていると述べています。同社が引用した2つの臨床試験では、健康な被験者に抗毒素1～2本を静脈内投与した場合、BATの安全性プロファイルが許容範囲内であることが証明されています。[ 15 ]

もう一つの臨床試験であるBT-011試験（小児患者におけるボツリヌス菌抗毒素七価の薬物動態試験としても知られる）は、ボツリヌス菌中毒に罹患した（または罹患が疑われた）小児におけるBATの有効性を検証するために開始されました。この試験では、小児患者から血清サンプルを採取し、BATの薬物動態を分析して小児への投与量の推奨をより適切に調整しました。ClinicalTrials.govに掲載されているこの試験の詳細は以下のとおりです。[ 16 ]

アイテム 価値
最初に受け取った 2014年1月29日
最終更新日 2016年8月19日
最終確認日 2016年8月
研究の種類 介入的
研究デザイン
  • 介入モデル：単一グループ割り当て
  • マスキング：オープンラベル
  • 主な目的: 基礎科学
正式名称 ボツリヌス毒素への曝露が確定または疑われる小児患者におけるボツリヌス抗毒素7価（A、B、C、D、E、F、G）（馬用）（BAT）の薬物動態
状態 ボツリヌス中毒
介入 生物学的検査：5mLの血液を1回採取
目的 本研究の目的は、ボツリヌス症の確定または疑いによりBAT治療を受ける小児患者におけるBATの小児投与量に関する推奨事項を検証することです。BAT投与後24時間以内に5mLの血液サンプルを1つ採取します。研究BT-011は、BAT患者登録（BT-010）と並行して実施されます。
推定入学者数 10
調査開始日 2014年10月
研究完了予定日 2018年4月
主要完了予定日 2017年10月（主要評価項目の最終データ収集日）
学習対象年齢 16歳まで（子供）
研究対象となる性別 全て
健康なボランティアを受け入れます いいえ
包含基準
  • インフォームドコンセント/同意
  • 小児患者（早産児、正期産児、乳児、幼児、小児、16歳までの青少年）
  • ボツリヌス毒素への曝露が確認された、または疑われる
  • 国家戦略備蓄または州備蓄からのBATによる治療
除外基準
  • 抗毒素投与後24時間以内に血液サンプルを採取できない場合は除外
  • 患者の体重に基づいて5mLの血液サンプル量は安全ではないと判断され、被験者を研究から除外する必要がある。
ClinicalTrials.gov 識別子 NCT02051062

参照

参考文献

  1. ^ 「生物学的脅威」Emergent BioSolutions . 2017年9月12日閲覧。
  2. ^ 「ボツリヌス毒素（ボツリヌス中毒）」。健康安全保障センター。2017年9月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年9月12日閲覧。
  3. ^ 「BAT™抗毒素の受け取りに関する指示」（PDF）アラスカ州公衆衛生局。2017年9月12日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2022年1月17日閲覧。
  4. ^ 「FDA、Cangene Corporationsのボツリヌス症治療薬を承認」 Biospace . 2017年9月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年9月12日閲覧。
  5. ^ 「HBAT（ボツリヌス抗毒素、7価）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」reference.medscape.com。2017年9月12日閲覧。
  6. ^ a b c「規制措置の根拠概要：BAT/ボツリヌス菌抗毒素七価（A、B、C、D、E、F、G）-（馬用）」(PDF)。米国食品医薬品局。2013年3月21日。 2017年5月8日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2017年9月12日閲覧。
  7. ^ Ramasamy S, Liu CQ, Tran H, Gubala A, Gauci P, McAllister J, 他 (2010年10月). 「解毒薬理学の原則：生物学的製剤の予防、曝露後治療の推奨事項、および研究イニシアチブの最新情報」 . British Journal of Pharmacology . 161 (4): 721– 748. doi : 10.1111/ j.1476-5381.2010.00939.x . PMC 2992890. PMID 20860656 .  
  8. ^ a b USAMRIID (2011), USAMRIID's Medical Management of Biological Casualties Handbook , 7th ed. Archived February 9, 2015, at the Wayback Machine , US Government Printing Office , pg. 126. ISBN 978-0-16-090015-0。
  9. ^ a b「ボツリヌス中毒」 . WebWISER - 物質データ. 米国国立医学図書館. 2017年9月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年9月12日閲覧。
  10. ^ a b c「エマージェント・バイオソリューションズ、ボツリヌス抗毒素製造に関するBARDA契約の5,300万ドルの修正に署名」GlobeNewswireニュースルーム。2017年9月12日閲覧。
  11. ^ Feuerstein IM (2013年3月22日). 「臨床レビュー：eBAT NP-018（ボツリヌス毒素7価（馬）型AG）」（PDF） .食品医薬品局. 2017年3月3日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2017年9月12日閲覧。
  12. ^ 「Emergent BioSolutions、Cangene Corporationの買収を完了」 investors.emergentbiosolutions.com 2014年2月21日2017年9月12日閲覧。
  13. ^ 「エマージェント・バイオソリューションズ、ボツリヌス菌抗毒素でカナダ保健省の承認を取得」（プレスリリース）。2016年12月12日。
  14. ^ 「新薬承認 - 2019年7月」シンガポール政府、2019年7月31日。2022年11月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月10日閲覧。
  15. ^ 「処方情報：BAT® [ボツリヌス抗毒素七価（A、B、C、D、E、F、G）-（馬用）] 注射用滅菌溶液」（PDF）Emergent BioSolutions . 2017年9月12日閲覧。
  16. ^ 「BT-011 小児患者における7価ボツリヌス抗毒素の薬物動態 - 全文表示 - ClinicalTrials.gov」。clinicaltrials.gov。2017年9月12日閲覧。
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