アスピリンの歴史

アスピリン（アセチルサリチル酸）は、自然界には存在しない有機化合物で、1899 年に初めて合成されました。

1897年、医薬品・染料会社バイエルの科学者たちは、10年前にアセトアニリドが成功したことを受けて、アセチル化有機化合物を新薬として研究し始めました。2年後、バイエルはアセチルサリチル酸を開発し、「アスピリン」というブランド名で世界中に販売しました。[1] : 27 この薬は20世紀前半、バイエル自身と競合製薬会社の両方によって広く販売されました。「アスピリン」という名称は広く使われたため、バイエルは多くの国で商標権を失いました（あるいは売却しました） 。 [2]

アスピリンの人気は、1956年のアセトアミノフェン/パラセタモール、1962年のイブプロフェンの開発後、下火になった。1960年代と1970年代には、ジョン・ヴェインらがアスピリンの効果の基本的なメカニズムを発見し、[3] : 226–231、  1960年代から1980年代にかけての臨床試験やその他の研究により、血液凝固疾患のリスクを軽減する抗凝固剤としてのアスピリンの有効性が確立された。[3] : 247–257 アスピリンの売上は20世紀最後の数十年間に大幅に回復し、21世紀にも心臓発作や脳卒中の予防治療として広く使用され、好調を維持している。[3] : 267–269 

医学における柳の歴史

多くの著者が、古代人がヤナギを鎮痛剤として使用していたと主張していますが[4]、これが真実であるという証拠はありません[5] [6] 。こうした記述はすべてアスピリンの発見後に遡り、おそらく化学の誤解に基づいているのでしょう。バートラム著『1998年版 漢方薬百科事典』[7]は、「1838年、化学者たちはシロヤナギの樹皮にサリチル酸が含まれていることを発見しました。何年も経って、アセチルサリチル酸が合成され、現在ではアスピリンとして知られています」と述べており、ヤナギエキスにはアスピリンと同じ薬効があると主張していますが、これは誤りです。

エドワード・ストーンは、白柳( Salix alba )の樹皮が熱病の治療にペルーの樹皮の代用になると信じていました。

古代におけるヤナギの医学的用途はより多様であった。ローマの著述家アウルス・コルネリウス・ケルススは、子宮脱の治療に葉をすりつぶして酢で煮たものを使うことを推奨したが、彼がその治療効果を何と考えていたかは不明である。続く段落（『医術論』第6巻287ページ、第18章第10節）で焼灼術を推奨していることから、痛みの緩和ではなかったと思われる。 [8] ジェラルド[9]はディオスコリデスの言葉を引用し、「[樹皮を]焼いて灰にし、酢に浸すと、足やつま先の魚の目やそれに似た腫れ物が取れる」と述べているが、これは現代のサリチル酸の用途に類似している。ヒポクラテスの翻訳[10]にはヤナギについては全く触れられていない。

ニコラス・カルペパーは『薬草全集』[11]の中で、柳の用途を数多く挙げている。傷を治す、男女の「情欲の熱を静める」、尿意を催す（「止めれば」）などであるが、セルススと同様に鎮痛作用については何も言及していない。また、彼は柳の樹皮を焼いた灰を酢と混ぜて「イボ、魚の目、余分な肉を取り除く」のにも用いた。

ターナー(1551) はヤナギの枝や葉で「空気を冷やす」ことで熱を治せると考えていたが[12] 、ヤナギの樹皮エキスが熱治療に使われるという記録は1763年に初めて登場し、英国人牧師エドワード・ストーンが王立協会に宛てた手紙の中で、粉末状の白いヤナギの樹皮が間欠熱、つまり「熱病」を治す劇的な効能について述べている。 [13]ストーンは1758年に「偶然」ヤナギの樹皮を味わい、ペルーの樹皮を思わせる収斂性に気づいた。彼はペルーの樹皮がマラリア治療に使われることを知っていた。その後5年間で彼は約50人の熱病患者を治療し、症状が軽減しただけの重症例を除いて、全員が成功した。ストーンの治療薬は数人の薬剤師によって試されたが[14]、広く採用されることはなかった。アメリカ南北戦争中、南軍はマラリア治療薬としてヤナギの実験を行ったが、成功しなかった。[15]

アセチルサリチル酸の合成

19世紀、ヨーロッパで有機化学という新しい分野が発展し始めると、科学者たちはアルカロイドをはじめとする新しい有機化合物の単離・精製を試みた。1826年にイタリアの化学者ブルニャテッリとフォンタナが試みたが失敗に終わった後、 1828年にヨハン・ブフナーはヤナギの樹皮から比較的純粋なサリシン結晶を得た。[4] [16] [17]翌年、ピエール＝ジョセフ・ルルーはサリシンを少量抽出する別の方法を開発し、その収率は低かった。[16] [18] 1834年、スイスの薬剤師ヨハン・パゲンシュテッハーはシモツケからある物質を抽出し、それが「優れた治療効果」を持つ可能性があると示唆したが、薬学で利用可能な化学物質の種類を増やすことには関心がなかった。[16] [19] 1838年までに、イタリアの化学者ラファエレ・ピリアは、ヤナギエキスのより強力な酸性形態を得る方法を発見し、それをサリチル酸と名付けました。[20] [21]シモツケエキスの特定に取り組んでいたドイツの化学者カール・ヤコブ・レーヴィヒは、それが実際にはピリアが発見したものと同じサリチル酸であることにすぐに気づきました。[22] [23] [3] : 38–40 

シモツケ（Filipendula ulmaria）。

サリチル酸塩の医療用途の可能性を示す最初の証拠は1876年にスコットランドの医師トーマス・マクラガンが急性リウマチの治療薬としてサリシンの実験を行い、かなりの成功を収めたことを『ランセット』誌に報告したときに得られた。[24]一方、ドイツの科学者たちはサリチル酸をサリチル酸ナトリウムの形で試したが、効果は低く、副作用も重篤だった。[25] [26]サリシンによるリウマチ熱の治療は、医学界で徐々に受け入れられるようになった。[27]

1880年代までに、コールタールからの染料の利益性の高い開発で活性化したドイツの化学産業は、タール由来の新しい医薬品の可能性を調査するために事業を拡大していました。[3] : 40–46 転機となったのは、 1886年に偶然に解熱作用が発見されたアセトアニリドのブランド版である、カレ社のアンチフェブリンの登場でした。 [28] アンチフェブリンの成功は、小さな染料会社フリードリヒ・バイエル社の研究責任者であったカール・デュイスベルクに、さまざまなアルカロイドと芳香族化合物のアセチル化による他の有用な薬物の体系的な探索を開始するきっかけを与えました。バイエルの化学者はすぐにフェナセチンを開発し、続いて鎮静剤のスルホナールとトリオナールを開発しました。[3] : 62–65 

1890年にバイエル社の経営全般を掌握したデュイスベルクは、同社の医薬品研究プログラムの拡大に着手した。彼は、元大学化学者のアーサー・アイヒェングリュンを率いる新薬開発のための製薬グループと、ヴィルヘルム・ジーベルとヘルマン・ヒルデブラントの下での期間を経て、1897年にハインリヒ・ドレーザーを率いる薬理学グループを設立し、新薬の試験を行った。1894年には、若き化学者フェリックス・ホフマンが製薬グループに加わった。ドレーザー、アイヒェングリュン、ホフマンは、アセチルサリチル酸を医薬品アスピリンとして開発する上で中心人物となる（ただし、それぞれの役割については異論もある）。

1897年、ホフマンはサリチル酸を無水酢酸で還流し、アセチルサリチル酸を合成した。アイヒェングリュンはこのアセチルサリチル酸をドレーザーの薬理学グループに送って試験させ、初期の結果は非常に良好であった。次のステップは通常は臨床試験であったが、ドレーザーはサリチル酸が心臓を弱めるという評判（おそらくリウマチの治療によく使用される高用量の副作用）のため、ASAのさらなる調査に反対した。[25]ドレーザーのグループはまもなく、フェリックス・ホフマンの次の化学的成功であるジアセチルモルヒネの試験に忙しくなった（これはバイエルのチームが英雄的な気分を与えるためすぐにヘロインと呼ぶようになった）。ドレーザーがASAを拒否したことに不満を抱いたアイヒェングリュンは、バイエルのベルリン代表フェリックス・ゴールドマンに直接会い、医師たちと目立たない試験を手配した。これらの試験結果も非常に良好で、サリチル酸に典型的な合併症の報告はなかったものの、ドレーザーは依然として難色を示した。しかし、カール・デュイスベルクが介入し、本格的な試験を予定した。間もなくドレーザーはASAの可能性を認め、バイエルは生産を進めることを決定した。ドレーザーは新薬を宣伝するために調査結果を報告書にまとめたが、その中でホフマンとアイヒェングリュンについては一切触れられていなかった。[29]また、この薬は化学者たちが特許を取得していたにもかかわらず、その特許は適用されなかったため、3人の中で唯一、試験料としてロイヤルティを受け取った。しかしながら、彼は長年にわたり、アスピリンの発見はホフマンの功績だと信じていた。

アスピリン開発の主たる責任者が誰であったかという論争は、20世紀の大部分、そして21世紀にも及んだ。2016年現在でも、バイエルはホフマンを「鎮痛、解熱、抗炎症作用のある物質を発見した」と表現している。[30]歴史家などは、バイエルの合成に関する初期の記述にも異議を唱えている。この記述では、バイエルの画期的な発見はホフマンが主な責任者であったとされている。1949年、アイヒェングリュンは死の直前に「アスピリン50年」と題する論文を執筆し、ホフマンに研究の目的を伝えていなかったと主張した。つまり、ホフマンはアイヒェングリュンの研究計画を実行しただけであり、彼の指示がなければアスピリンが市場に出ることはなかっただろう、と。この主張は後に歴史家ヴァルター・スニーダーによる研究によって裏付けられた。[31]国際薬学史学会事務総長アクセル・ヘルムシュテッターはその後、スニーダーの研究の新規性に疑問を呈し、以前のいくつかの論文でホフマン・アイヒェングリュン論争が詳細に議論されていることを指摘した。[32]バイエルはプレスリリースでスニーダーに対し、記録によればホフマンとアイヒェングリュンは同等の立場にあり、アイヒェングリュンはホフマンの上司ではなかったと反論した。ホフマンは米国特許に発明者として記載されていたが、スニーダーはこれについて言及していなかった。1908年にバイエルを去ったアイヒェングリュンは優先権を主張する機会が複数あったものの、1949年以前には一度も主張したことがなく、アスピリン販売による利益の一部を主張したり受け取ったりしたことはなかった。[33]

薬の名前

Spirea ulmaria（現在はFilipendula ulmariaとして知られている）、またはシモツケは、ドイツ語で Spirsäure（サリチル酸）、そして最終的にはアスピリンに同名です。

アスピリンという名称は、化学物質ASA（ドイツ語ではアセチルスピルツァウレ）に由来する。スピルツァウレ（サリチル酸）は、その原料となるシモツケシソウ（ Spirea ulmaria ）という植物にちなんで名付けられた。 [3] : 40  アスピリンは、スピルツァウレのアセチル化を表す「-」を「-spir」に取り、さらに発音しやすいように薬名の語尾に「-」を付け加えた。バイエル社内で検討された命名案の最終段階では、 「アスピリン」と「オイスピリン」の2つに絞られた。バイエルは「アスピリン」という語が顧客に「アスピリン」を連想させるのではないかと懸念したが、アーサー・アイヒェングリュンは「オイ（良い）」を意味する「Eu」は、通常、類似薬の以前のバージョンよりも改良されたことを示すため不適切だと主張した。物質自体は既に知られていたため、バイエルは新名称を用いて自社の薬を新しいものとして確立しようと考え、1899年1月に「アスピリン」に決定した。[3] : 73  [1] : 27 

権利と販売

カール・デュイスベルクのリーダーシップの下、バイエルは特許医薬品ではなく、医療用医薬品の基準を厳格に遵守しました。医療用医薬品とは、通常は医師の処方箋に基づいて薬剤師を通じてのみ入手できる医薬品です。消費者に直接医薬品を宣伝することは非倫理的とみなされ、多くの医療機関から強く反対されました。これは特許医薬品の領域でした。そのため、バイエルはアスピリンを医師に直接販売することに限定していました。[3] : 80–83 

1899年にアスピリンの生産が開始されると、バイエルは医師、薬剤師、病院にアスピリンの小包を配布し、その用途を説明し、その効果と効能に関する論文を発表するよう促しました。肯定的な結果が得られ、熱意が高まるにつれ、バイエルは可能な限り特許と商標の取得を目指しました。ドイツでは特許を取得できませんでしたが（判決が覆される前に一時的に認められたものの）、アスピリンはイギリス（1898年12月22日出願）とアメリカ（1900年2月27日発行の米国特許644,077号）で特許を取得しました。イギリスの特許は1905年に覆され、アメリカの特許も争われましたが、最終的には維持されました。[3] : 77–80 

世界的に販売される ASA をめぐる合法および違法の競争の激化に直面して、バイエルはバイエルとアスピリンのつながりを強固にしようと努めました。開発した戦略の 1 つは、薬剤師が錠剤の形に成形するためのアスピリン粉末の配布から、特徴的なバイエルの十字のロゴをつけた規格化された錠剤の配布に切り替えることでした。1903 年に同社は、米国市場向けに輸入税を払わずにアスピリンを生産するために、ニューヨーク州レンセリアの工場を改造した米国子会社を設立しました。バイエルはまた、悪質な特許侵害者と密輸業者に対して訴訟を起こしました。バイエルのアスピリン販売を維持しようとする試みは、 1906 年の純正食品医薬品法により商標登録された医薬品が米国薬局方に掲載されることが禁止されて以降、汚職追及のジャーナリストや米国医師会から批判を浴びました。バイエル社は、医師がアスピリン以外の薬に言及することを阻止するために、ASAを意図的に複雑な一般名（サリチル酸の一酢酸エステル）でリストに掲載した。[3] : 88–96  [1] : 28–31 

第一次世界大戦とバイエル

1914年の第一次世界大戦勃発までに、バイエルはすべての主要市場で地元のASA製造業者および他のドイツの製薬会社（特にハイデンとヘキスト）との競争に直面していた。英国市場は直ちにドイツ企業に対して閉ざされたが、英国の製造業は需要を満たすことができなかった。特に、ASA合成に必要なフェノール供給は主に爆薬製造に使用されていたためである。1915年2月5日、バイエルの英国商標は無効となり、どの会社でも「アスピリン」という用語を使用できるようになりました。オーストラリア市場は、ニコラス・アスピリンの製造業者が同国でのアスピリン名の独占権を短期間失った後、アスプロに引き継がれました。米国では、戦争により米国のバイエル工場とドイツのバイエル本社とのつながりが断たれたものの、バイエルはまだドイツの支配下にあり、フェノール不足によってアスピリン生産は微々たる量にまで減少する恐れがあり、大西洋を越えた輸入は英国海軍によって阻止されました。[3] : 97–110 

グレートフェノールプロット

1915 年 8 月 15 日のニューヨーク ワールド紙は、ヨハン ハインリヒ フォン ベルンシュトルフとハインリヒ アルバートが組織した大フェノール陰謀事件およびその他の秘密親ドイツ活動に関するニュースを報じました。

アスピリン生産用のフェノールを確保するため、そして同時に間接的にドイツの戦争遂行を支援するために、米国に駐在したドイツ工作員らは、後に大フェノール陰謀事件として知られる事件を画策した。1915年までにフェノール価格は高騰し、バイエルのアスピリン工場は生産を大幅に削減せざるを得なくなった。これは、バイエルが米国におけるアスピリンの特許失効に備えて新たなブランド戦略を導入していたため、特に問題となった。蓄音機レコードの製造にフェノールを必要としていたトーマス・エジソンもまた、供給問題に直面していた。そこで彼は、1日12トンを生産できるフェノール工場を建設した。エジソンの余剰フェノールは、トリニトロフェノール生産に使われる運命にあった。[1] : 39–41  [3] : 109–113 

米国は1917年4月まで公式には中立を保っていたが、貿易を通じて連合国への支援を強めていった。これに対抗するため、ドイツ大使ヨハン・ハインリヒ・フォン・ベルンシュトルフと内務省官吏ハインリヒ・アルベルトは、アメリカの産業を弱体化させ、ドイツに対する世論の支持を維持する任務を負った。彼らのエージェントの一人は、元バイエル社員のヒューゴ・シュバイツァーだった。[1] : 38–39 シュバイツァーは、化学取引協会というフロント企業にエジソンの余剰フェノール全量を買い取る契約を取り付けた。フェノールの多くは、ドイツ人所有のハイデン化学会社のアメリカ子会社に送られることになった。ハイデンは、バイエルにアスピリン製造用のサリチル酸を供給していた。1915年7月までに、エジソンの工場はシュバイツァーに1日あたり約3トンのフェノールを販売していた。ハイデンのサリチル酸生産はすぐに再開され、それに続いてバイエルのアスピリン工場も稼働した。[1] : 40–41 

陰謀はわずか数ヶ月続いた。1915年7月24日、フェノール陰謀の詳細が入ったハインリッヒ・アルベルトのブリーフケースがシークレットサービスのエージェントによって回収された。米国はまだ公式には中立でありドイツと貿易を続けていたため、活動は違法ではなかったが、文書はすぐに反ドイツ紙であるニューヨーク・ワールド紙にリークされた。同紙は1915年8月15日に暴露記事を掲載した。 [1] : 41–42 間もなく世論の圧力により、シュバイツァーとエジソンはフェノール取引を終了せざるを得なくなり、当惑したエジソンは余剰のフェノールを米軍に送ったが、その時点で取引によって陰謀者たちは200万ドル以上を手に入れており、バイエルのアスピリン工場を稼働させるのに十分なフェノールが既にあった。しかし、バイエルの評判は大きな打撃を受けた。ちょうど同社がアスピリンとバイエルブランドのつながりを確固たるものにするための広告キャンペーンを開始する準備をしていたときだった。[3] : 113–114 

バイエル、海外保有株を失う

1915年初頭、バイエルは米国に多数のダミー会社と子会社を設立しました。これは、米国が参戦した場合に米国資産の管理権を失う可能性を回避し、バイエルが他の市場（例えば、軍服）に参入できるようにするためです。1917年4月に米国がドイツに宣戦布告すると、外国人資産管理人の A・ミッチェル・パーマーはドイツ所有の企業を調査し始め、すぐにバイエルに目を向けました。すべての利益と資産を政府に引き渡さなくても済むように、バイエルの経営陣は株式を新会社に移管しました。この会社は名目上はアメリカ人が所有していましたが、ドイツ系アメリカ人のバイエル幹部が経営権を握りました。しかし、パーマーはすぐにこの計画を暴き、バイエルの米国における保有資産をすべて差し押さえました。通商敵国法が改正され、これらの保有資産の売却が可能になると、政府はレンセリア工場と、バイエルのブランド名とバイエル十字のロゴを含む、バイエルの米国におけるすべての特許と商標を競売にかけました。それは特許医薬品会社であるスターリングプロダクツ社に買収されました。[1] : 42–49 バイエルアスピリンの権利とバイエルの名称および商標の米国における権利は1994年に10億ドルでバイエルAGに売却されました。[2]

戦間期

バイエルは、アスピリンの特許切れ直前にアメリカの消費者に直接広告を出し始めました。 1917年2月19日付のニューヨーク・タイムズ紙に掲載されたこの広告は、アメリカ市場における合法的な競争を見据え、バイエルを「真のアスピリン」として強調しています。

1918年に猛威を振るったスペイン風邪の大流行により、アスピリンは（どのような名称であれ）当時の薬局方において最も強力で効果的な薬剤の一つという評判を確立しました。その解熱作用は多くの患者に感染症と闘う力を与え、大手から中小企業まで、需要を満たすだけのアスピリンを製造・購入できる状況下では、医師や一般大衆の信頼を得ました。しかしながら、ドイツ人がスペイン風邪のウイルスをバイエルのアスピリンに仕込み、戦争戦術としてパンデミックを引き起こしたと考える者もいました。[3] : 136–142 

1918年4月のバイエル・アスピリンの新聞広告。アスピリンの特許は失効していたが、バイエルは依然としてアスピリンの商標権を保有しており、広告下部には戦時国債の購入を促す「愛国的」なスローガンが掲げられている。ニューヨーク州の工場も掲載されている。

米国ASAの特許は1917年に失効しましたが、スターリングはアスピリンの商標を所有しており、この薬の唯一の一般的な名称でした。1920年、ユナイテッド・ドラッグ・カンパニーはアスピリンの商標に異議を唱えました。この商標は米国で正式に一般販売されるジェネリック医薬品となりました（ただし、卸売業者や薬剤師への販売時には商標登録が維持されました）。スペイン風邪をきっかけに需要が急速に高まり、まもなく米国では数百もの「アスピリン」ブランドが販売されるようになりました。[3] : 151–152 

バイエルの米国における知的財産権をすべて保有するスターリング・プロダクツ社は、ジェネリックのアスピリンに取って代わられる前に、新ブランドをできるだけ早く活用しようと試みた。しかし、レンセラー工場でアスピリンやその他のバイエルの医薬品を製造するためのドイツの専門知識がなかったため、アスピリンの供給量は限られており、他社との競争に直面していた。スターリング社の社長ウィリアム・E・ヴァイス氏は、バイエルのアスピリンを米国だけでなく、海外でもドイツのバイエルと競合するという野心を抱いていた。ヴェルサイユ条約の賠償条項によってファルベンファブリケン・バイエル（ドイツのバイエル企業）が被った損失を利用し、ヴァイス氏はバイエルの医薬品の大半について、南北アメリカ、オーストラリア、南アフリカ、イギリスでの利益を分配する契約をカール・デュイスベルク社と締結し、その見返りとして医薬品の製造に関する技術支援を受けた。[3] : 144–150 

スターリングはバイエルのカナダの資産と、カナダ[34]および世界のほとんどの地域で現在も有効なアスピリン商標の所有権も引き継ぎました[35] 。バイエルは1994年にスターリング・ウィンスロップを買収し、米国とカナダにおけるバイエルの名前とバイエルの十字商標の所有権、およびカナダにおけるアスピリン商標の所有権を回復しました。

市場の多様化

アスプロの包装 1931

第一次世界大戦から第二次世界大戦までの間に、多くの新しいアスピリンブランドやアスピリンベースの製品が市場に登場した。オーストラリアの会社、ニコラス・プロプライエタリー・リミテッドは、ジョージ・デイヴィスの積極的なマーケティング戦略を通じて、アスプロをオーストラリア、ニュージーランド、英国で特に強い世界的ブランドに育て上げた[3] : 153–161 バートンズ・アスピリン、モロイ・アスピリン、カル・アスピリン、セント・ジョセフ・アスピリンなどのアメリカのブランドは、アメリカのバイエルと競争しようとしたが、カファスピリン（カフェイン入りアスピリン）やアルカ・セルツァー（アスピリンと重炭酸ソーダの水溶性混合物）などの新製品は、アスピリンに新しい用途を提供した[3] : 161–162  1925年、ドイツのバイエルは、元染料会社の複合企業であるIGファルベンの一部となった。 IGファルベンのアスピリンブランドと、ラテンアメリカではカフェイン入りのカフィアスピリナ（スターリングプロダクツとの共同経営）は、ジェニオールなどのより安価なアスピリンと競合した。[1] : 78, 90 

新薬との競争

第二次世界大戦後、ナチス政権で中心的な役割を果たしていたとしてIGファルベン複合企業が解体されると、スターリング・プロダクツ社は英国のバイエル子会社であるバイエル社の株式の半分を買収した（残りの半分はスターリング・プロダクツ社が既に所有していた）。しかし、バイエル・アスピリンは、アスプロ、ディスプリン（水溶性アスピリン薬）などのブランドとの競争により、英国のアスピリン市場でわずかなシェアしか占めていなかった。バイエル社は、より効果的に競争するために、新しい鎮痛剤を探し始めた。アスピリンを主成分とするいくつかの複合薬（アナジンおよびエクセドリン）がそこそこ成功した後、バイエル社のマネージャーであるローリー・スパルトンは、1946年にイェール大学の科学者がアセトアニリドの代謝活性誘導体であると発見した物質、アセトアミノフェンの調査を命じた。臨床試験の後、バイエル社は1956年にアセトアミノフェンをパナドールとして市場に投入した。[3] : 205–207 

しかし、スターリング・プロダクツは、バイエル・アスピリンが依然としてアスピリン市場を独占していた米国やその他の国では、パナドールを販売しませんでした。他の企業もアセトアミノフェン系薬剤の販売を開始し、中でもマクニール・ラボラトリーズは1955年に液体タイレノール、そして1958年には錠剤タイレノールを発売しました。1967年までにタイレノールは処方箋なしで入手可能になりました。アセトアミノフェンは胃を刺激しないため、急速にアスピリンの売上の多くを奪いました。1962年には、別の鎮痛・抗炎症薬であるイブプロフェン（英国ではブルフェン、米国ではモートリンとして販売）が導入されました。1970年代までに、アスピリンは鎮痛剤市場におけるシェアを比較的小さくし、1980年代にイブプロフェンが処方箋なしで入手可能になったことで、売上はさらに減少しました。[3] : 212–217 

1980年代初頭には、複数の研究で、小児のアスピリン摂取とライ症候群（致死的疾患となる可能性がある）との関連が示唆されました。1986年までに、米国食品医薬品局（FDA）はすべてのアスピリンに警告ラベルの表示を義務付け、販売抑制をさらに促進しました。タイレノールの製造業者は、アナシン・アスピリンの製造業者であるアメリカン・ホーム・プロダクツに対しても訴訟を起こし、1986年までに警告ラベルを貼付しなかったことがタイレノールの販売を不当に抑制したと主張しましたが、この訴訟は最終的に棄却されました。[1] : 228–229 

アスピリンの作用機序の調査

アスピリンの鎮痛、抗炎症、解熱作用のメカニズムは、20世紀初頭から中頃にかけてのこの薬の全盛期を通じて不明であった。ハインリッヒ・ドレーザーによる説明は、アスピリンが中枢神経系に作用して痛みを和らげるというものであり、この薬が初めて市場に投入されて以来広く受け入れられている。1958年、パーク・デイビス製薬会社のロンドン研究所の生化学者ハリー・コリアーは、キニンとアスピリンの効果の関係を調査し始めた。モルモットを使ったテストで、コリアーは、アスピリンを事前に投与すると、ブラジキニンの気管支収縮効果が抑制されることを発見した。また、モルモットの迷走神経を切断しても、ブラジキニンの作用やアスピリンの抑制効果には影響がないことを発見した。これは、アスピリンが中枢神経系ではなく、局所的に痛みや炎症と戦うという証拠である。 1963年、コリアーはロンドン大学薬理学大学院生のプリシラ・パイパーと共同で、アスピリンの作用機序の正確な解明に着手しました。しかし、生きた実験動物における生化学的作用を正確に解明することは困難であり、摘出された動物組織を用いたin vitro試験はin vivo試験のような結果を示しませんでした。[3] : 223–226 

5年間の共同研究の後、コリアーはパイパーが英国王立外科医師会の薬理学者ジョン・ヴェインと共同研究できるよう手配しました。ヴェインの新しい生物学的検定法を学ぶためで、この方法はin vitro試験の失敗に対する解決策となる可能性を秘めていました。ヴェインとパイパーは、アナフィラキシーショックに関連する生化学的カスケード（モルモットの肺抽出物をウサギの大動脈組織に塗布したもの）を試験しました。彼らは、アスピリンがモルモットの肺で生成される未知の化学物質（ウサギの組織を収縮させる化学物質）の放出を阻害することを発見しました。1971年までに、ヴェインはこの化学物質（彼らは「ウサギ大動脈収縮物質」またはRCSと名付けました）がプロスタグランジンであることを特定しました。1971年6月23日付のネイチャー誌に掲載された論文で、ヴェインとパイパーは、アスピリンや類似の薬剤（非ステロイド性抗炎症薬、NSAID）はプロスタグランジンの生成を阻害することで作用すると示唆しました。その後の研究では、アスピリンなどのNSAIDsは、アラキドン酸をプロスタグランジンに変換する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害することで作用することが明らかになりました。 [3] ：226–231 

心臓薬としての復活

アスピリンの血液凝固作用（抗血小板剤として）は、1950年にローレンス・クレイヴンによって初めて指摘された。カリフォルニアの家庭医であったクレイヴンは、扁桃摘出手術を受けた患者にアスピリン入りのチューインガムであるアスペルガムを噛むよう指示していた。クレイヴンは、重度の出血で入院しなければならない患者が異常に多く、それらの患者が非常に多量のアスペルガムを使用していたことを発見した。クレイヴンはすべての患者に毎日アスピリンを勧めるようになり、アスピリン療法を受けた患者（約8,000人）には血栓症の兆候がなかったと主張した。しかし、クレイヴンの研究は、プラセボ対照試験を行っておらず、無名の学術誌にしか発表していなかったため、医学界では真剣に受け止められなかった。[3] : 237–239  [36]

アスピリンを血液凝固疾患（心臓発作や脳卒中など）の予防に使用するという考えは、医学研究者のハーヴェイ・ワイスがアスピリンに血小板に対する抗付着作用があること（また、他の抗血小板薬候補とは異なり、アスピリンの毒性は低い）を発見した1960年代に復活しました。医学研究会議の血液学者ジョン・オブライエンはワイスの研究結果を受け、1963年に疫学者ピーター・エルウッドと共同でアスピリンの抗血栓薬としての可能性について研究を始めました。エルウッドは、心臓発作の予防薬としてアスピリンの大規模試験を開始しました。ニコラス研究所はアスピリン錠を提供することに同意し、エルウッドは心臓発作の生存者を二重盲検比較試験に参加させました。心臓発作の生存者は統計的に2度目の発作を起こす可能性が高く、アスピリンが心臓発作に効果があるかどうかを確実に検出するために必要な患者数が大幅に減少しました。この研究は1971年2月に開始されましたが、アメリカの疫学者ハーシェル・ジックの研究で、アスピリンは心臓発作を予防する一方で、心臓発作の致死率を高めるという結果が出たため、研究者たちはすぐに二重盲検法を破らざるを得なくなりました。[37]ジックは、アスピリンを服用している人は服用していない人よりも心臓発作で病院に入院する人が少ないことを発見しており、その一つの可能​​性として、アスピリンが心臓発作患者を病院に到着する前に死亡させている可能性が考えられました。しかし、エルウッドの最初の研究結果では、この説明は否定されました。1973年に終了したエルウッドの試験では、アスピリン服用群で心臓発作がわずかに減少したものの、統計的に有意ではないことが示されました。 [3] : 239–246 

その後の数件の研究により、アスピリンの心臓薬としての有効性はより確固たるものとなったが、その証拠は反駁の余地がないものであった。しかし、1980年代半ば、統計学者リチャード・ペトは、比較的新しいメタアナリシスという手法を用いて、米国食品医薬品局（FDA）と多くの医学界に対し、アスピリンに関する研究を総合的に見ると、アスピリンの有効性は比較的確実であると確信させた。[3] : 247–257  1980年代末までに、アスピリンは心臓発作の予防薬として広く使用され、米国で最も売れている鎮痛剤というかつての地位を取り戻した[3] : 267–269 

2018年には、3つの主要な臨床試験でこの常識に疑問が投げかけられました。アスピリンの日常使用にはメリットがほとんどなく、出血リスクが一貫して存在することが明らかになったのです。これらの知見を踏まえ、米国心臓協会と米国心臓病学会は2019年初頭に臨床診療ガイドラインを変更し、70歳以上の人、または心血管疾患の既往歴がない出血リスクの高い人へのアスピリンの日常使用を推奨しないことに至りました。[38]

参考文献

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さらに読む

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  • アスピリン財団 – バイエルが資金提供した歴史的なコンテンツのあるウェブサイト
  • アスピリンの歴史 2008年10月14日アーカイブ-バイエルのアスピリンの歴史年表
  • アスピリン物語 2008年4月6日アーカイブ- バイエルアスピリンの歴史に関するマルチメディアプレゼンテーション
  • 血栓症およびその他の疾患における血小板の最近の歴史 – 血栓症に対するアスピリン療法の開発における歴史家および主要人物による「証人セミナー」の記録
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