ホノキオール
ホノキオール
名前
推奨IUPAC名
3′,5-ジ(プロプ-2-エン-1-イル)[1,1′-ビフェニル]-2,4′-ジオール
その他の名前
houpa、hnk
識別子
  • 35354-74-6 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェムブル
  • ChEMBL16901 チェックはい
ケムスパイダー
  • 65254 チェックはい
ECHA 情報カード 100.122.079
ケッグ
  • C10630 チェックはい
  • 72303
ユニイ
  • 11513CCO0N チェックはい
  • DTXSID30188845
  • InChI=1S/C18H18O2/c1-3-5-13-7-9-18(20)16(11-13)14-8-10-17(19)15(12-14)6-4-2/h3-4,7-12,19-20H,1-2,5-6H2 チェックはい
    キー: FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1/C18H18O2/c1-3-5-13-7-9-18(20)16(11-13)14-8-10-17(19)15(12-14)6-4-2/h3-4,7-12,19-20H,1-2,5-6H2
    キー: FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYAL
  • Oc1ccc(cc1C/C=C)c2cc(ccc2O)C\C=C
プロパティ
C 18 H 18 O 2
モル質量 266.334 g/モル
外観 白色固体
控えめに（25℃）
関連化合物
関連するビフェノール
 ジエチルスチルベストロール、
ジヒドロキシオイゲノール
関連化合物
 マグノロール、
4-O-メチルホノキオール
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北
化合物

ホノキオールは、モクレン属（Magnolia）の樹皮、種子球果、葉から単離されたリグナン です。マグノロール、4-O-メチルホノキオール、オボバトールとともに、いくつかの伝統的な東洋生薬に含まれる化合物の一つとして同定されています。

ホノキオールは、米国南東部およびメキシコ原産を含む世界中の様々なマグノリア属植物から抽出される、スパイシーな香りを持つ化合物です。血液脳関門および脳脊髄液関門を容易に通過するため、生体利用効率が高く、潜在的に効果的な治療薬となっています。ホノキオールは、プロポフォールと構造的に類似した、低分子の疎水性ネオリグナンビフェノールであり、マグノロールアセトニド保護基を用いた後、フラッシュクロマトグラフィーまたは大容量高速向流クロマトグラフィーなどの高度なクロマトグラフィー技術を用いて、 その異性体であるマグノロールから効率的に精製することができます。

モクレンの樹皮と球果の抽出物は、中国、韓国、日本の医療において、鎮痛剤、不安障害や気分障害の治療薬として伝統的に使用されており、特に中国医学のホウプや日本の漢方薬などの処方に用いられています。ホノキオールは、抗腫瘍、抗炎症、抗酸化、神経保護、抗血栓作用について予備研究が行われている多面的天然化合物で、中枢神経系、心血管系、胃腸系にわたる治療効果の可能性を示していますが、血友病、フォン・ヴィレブランド病、または抗凝固療法を受けている患者では出血リスクをもたらす可能性があります。

生物学

ホノキオールは、世界各地に自生するマグノリア属の多くの種から抽出されています。アメリカ南東部原産のマグノリア・グランディフローラ（Magnolia grandiflora）や、メキシコ原産のマグノリア・デアルバタ（Magnolia dealbata）などがホノキオールの原料であることが分かっています。[1]アジアの伝統医学では、マグノリア・ビオンディ（ Magnolia biondii）、マグノリア・オボバタ（Magnolia obovata）、マグノリア・オフィシナリス（Magnolia officinalis）がよく用いられています。[2]この化合物自体はスパイシーな香りがします。

ホノキオールはその物理的特性により、血液脳関門および血液脳脊髄液関門を容易に通過することができる。[1] [3]その結果、ホノキオールは高いバイオアベイラビリティを有する潜在的に強力な治療薬となる。

化学

構造

ホノキオールはネオリグナンビフェノールの一種です。ポリフェノールとしては比較的小さく、水素結合、疎水性相互作用、芳香族π軌道共価結合といった分子間相互作用を介して細胞膜タンパク質と相互作用します。[1]疎水性で脂質に容易に溶解します。構造的にはプロポフォールに類似しています。[1]

精製

ホノキオールの精製・単離法はいくつかある。自然界には、ホノキオールとはヒドロキシル基の位置が異なる構造異性体であるマグノロールが存在する。マグノロールとホノキオールは非常に類似した性質を持つため、精製はHPLCや電気泳動法に限られてきた。しかし、2006年にジャック・L・アービサー研究室の研究者らが開発した方法では、マグノロール中のフェノール性ヒドロキシル基が保護可能なジオールを形成する近接性を利用してマグノロールアセトニド（図1 ）を生成し、その後シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより簡便に精製することができる。[4]

図1

マグノロールとホノキオールは通常分離不可能である。ホノキオールは保護されたマグノロールアセトニドから容易に分離できる。

さらに、2007年にはJournal of Chromatography Aに迅速な分離手法が発表されました。このプロセスでは、高容量高速向流クロマトグラフィー（高容量HSCCC）が用いられます。[5]この方法により、ホノキオールは1時間以内に高収率で98%以上の純度に分離・精製できます。

歴史

伝統医学

種子円錐

モクレンの樹皮や種子の球果からの抽出物は、中国、韓国、日本の伝統医学で広く使用されてきました。[2]

マグノリアの樹皮は、東洋医学では伝統的に鎮痛剤として、また不安障害や気分障害の治療に使用されてきました。[2] [6]伝統中国医学では、マグノリアの樹皮はホウプと呼ばれ、最も一般的にはMagnolia obovataとMagnolia officinalisの2種から採取されます。[7]ホウプを含む中国の伝統的な処方には、半夏厚朴丸（Banxia Houpu Tang）、Xiao Zhengai Tang、Ping Wei San（平胃散）、Shenmi Tangなどがあります。[2]日本の漢方処方には、半夏厚朴湯（Hange-koboku-to）と柴朴湯（Shi-boku to）があります。[2] [6]

種子

西洋医学研究

ホノキオールは多面的作用を持つ化合物であり、複数の経路を通じて体内に作用します。この多様な相互作用により、ホノキオールは中枢神経系、心血管系、消化器系の様々な疾患に対する有効な治療薬となっています。また、抗腫瘍作用、抗炎症作用、抗酸化作用も示されている。[1] [8] [9]

副作用と禁忌

研究ではホノキオールの副作用プロファイルは限定的であり、忍容性も高いことが示されています。しかし、その抗血栓作用は、特に血友病やフォン・ヴィレブランド病など、リスクの高い疾患を持つ患者においては出血を引き起こす可能性があります。[1]また、すでに抗凝固薬を服用している患者は、ホノキオールのサプリメントを服用する前に医師に相談してください。2002年の研究では、研究者らは100μMをin vitroで直接投与することにより、ラット胎児皮質ニューロンに細胞死を誘発しました。[10]

薬理学

抗腫瘍活性

ホノキオールは、黒色腫、肉腫、骨髄腫、白血病、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、口腔扁平上皮癌[11] 、多形性神経膠芽腫細胞[12 ] 、結腸癌細胞株[13]においてアポトーシス促進効果を示している。 [14] [ 15 ] [16]ホノキオールはAkt、p44/42マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、およびsrcのリン酸化を阻害する。さらにホノキオールは、血管内皮増殖因子（VEGF）、MCL1、および シクロオキシゲナーゼ2 （COX-2）の上流エフェクターである核因子κB （NF-κB）活性化経路を制御し、これらはすべて重要な血管新生促進因子および生存因子である。ホノキオールはTRAILを介してカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導し、ドキソルビシンやその他のエトポシドのアポトーシス促進効果を増強する。ホノキオールのアポトーシス促進効果は非常に強力であるため、多発性骨髄腫や慢性B細胞白血病といった薬剤耐性腫瘍でさえも克服することができる。ホノキオールはまた、腫瘍細胞におけるPI3K / mTOR経路に作用し、 T細胞における経路活性を維持する。[17]

神経栄養活動

ホノキオール[定量]は、ラット皮質ニューロンにおいて神経突起の伸展を促進し、神経保護作用を示すことが示されている。さらに、ホノキオールはラット皮質ニューロンにおける遊離細胞質Ca 2+濃度を増加させる。[10]ホノキオールは弱いCB2受容体リガンドであるが、天然由来の誘導体である4-O-メチルホノキオールは、強力かつ選択的なカンナビノイドCB2受容体逆作動薬であり、抗骨破壊作用を有することが示されている。[18]

抗血栓作用

ホノキオールはウサギにおいて用量依存的に血小板凝集を阻害し、培養されたRAEC（血小板内皮細胞）を酸化低密度リポタンパク質による傷害から保護する。ホノキオールはプロスタサイクリン代謝物である6-ケト-PGF1αを有意に増加させ、これがホノキオールの抗血栓作用の鍵となる因子である可能性がある。 [19]

抗炎症作用

ホノキオールを局所脳虚血再灌流障害の保護療法として検討した研究では、多くの抗炎症経路が特定されています。損傷組織への好中球浸潤は、さらなる損傷や治癒の問題を引き起こす可能性があります。試験管内研究では、ホノキオールはfMLP（N-ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン）とPMA（ホルボール-12-ミリステート-13-アセテート）を減少させ、浸潤に不可欠なステップである好中球の強固な接着を誘発しました。[1] [20]ホノキオールは好中球のROS産生を阻害します。[20]ホノキオールはまた、NF-κB活性化を阻害することにより、グリア細胞における炎症因子産生を阻害します。[21] [22]このメカニズムにより、 NO、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、およびRANTES / CCL5の産生が抑制されると考えられています。[21]

抗酸化作用

ホノキオールは抗酸化物質としても提案されています。この化合物は、活性酸素種（ROS）の産生と移動を阻害することで脂質過酸化を防ぎます。 [20] ROSが細胞外に蓄積すると高分子損傷を引き起こし、細胞内に蓄積するとサイトカインの活性化を引き起こす可能性があります。

細胞毒性阻害

ホノキオールが神経保護作用を示す一つの機序は、細胞調節とそれに続く細胞毒性の抑制です。この抑制には、GABA A調節とCa 2+阻害という二つのメカニズムが用いられます。細胞毒性の抑制がホノキオールの神経保護メカニズムである可能性が示唆されています。ホノキオールはグルタミン酸を阻害することで反復発火を抑制することも示されています。[23]

ギャバあ変調
GABA A受容体結合部位

ホノキオールはベンゾジアゼピンやZ薬と同様にGABA A受容体に作用すると考えられている。しかし、ホノキオールは、フルラゼパムやジアゼパムなどのGABA A受容体作動薬よりも運動または認知の副作用が少なく、抗不安効果が得られることが示されている。ホノキオールはさまざまなGABA A受容体サブタイプに対する選択性が高く、マグノロールとホノキオールは両方ともδサブユニットを含む受容体に作用する場合に高い有効性を示したことがわかっている。[1] GABA A受容体は、塩化物アニオンの流入を介して発作閾値を上昇させるのに役立つリガンド依存性Cl −チャネルを制御する。ホノキオールはGABAの合成にも影響を及ぼす可能性がある。マウスにホノキオールを毎日7回注射した研究では、研究者らは、GABAの合成を触媒する酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD 67 ）の海馬レベルの軽度の増加を観察した。しかし、この増加はタンパク質を定量するために使用された方法の誤差範囲内であった。[24]

カルシウム2歳以上阻害

高濃度のCa 2+は興奮毒性を誘発し、これが筋萎縮性側索硬化症（ALS ） 、パーキンソン病、てんかんなどの痙攣性疾患などの運動障害の主なメカニズムであると考えられています。ホノキオールは、シナプス後密度タンパク質（ PSD95）と神経型一酸化窒素合成酵素（nNOS）の界面を破壊します。[1] NMDA受容体に結合するPSD95とnNOSは、Ca 2+の細胞内流入を引き起こす構造変化を引き起こし、これが神経毒性の経路となる可能性があります。カルシウム過剰は、カルシウム刺激酵素の過剰活性化によっても損傷を引き起こします。ホノキオールは、fMLP、AlF 4 −、およびタプシガルギン Gタンパク質経路を阻害することでカルシウム流入を減少させることができます。[20]

抗ウイルス活性

ホノキオールは、試験管内試験（in vitro）でC型肝炎ウイルス（HCV）の感染を阻害することが示されている。[25]ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）に対する試験管内活性は弱い。[4]

代謝活動

ホノキオールはPPARγの作動薬として作用し、糖尿病マウスの血糖値を正常化し、体重増加を防ぐことが示された。[26]

薬物動態学

ホノキオールの薬物動態はラットとマウスで研究されているが、ヒトではさらなる研究が必要である。[27]げっ歯類モデルにおける5～10 mg/kgの静脈内投与では血漿半減期は約40～60分であり、250 mg/kgの腹腔内注射では血漿半減期は約4～6時間で、最大血漿濃度は20～30分で発現した。[1] [28]

配送方法

ホノキオールは経口摂取が最も一般的です。ホノキオールを含むサプリメントは数多く販売されています。樹皮から作られるマグノリア茶も、ホノキオールの一般的な投与方法です。[要出典]ネイティブアメリカンと日本の医学では、歯痛や喉の痛みの治療に茶うがい薬が使用されています。[29]ホノキオールは疎水性が高いため、多くの投与方法では脂質に溶解する必要があります。現在行われている多くの動物実験では、この化合物は脂質軟化剤に溶解され、腹腔内注射によって投与されています。静脈内投与用のリポソーム乳剤の開発も進行中です。[いつ？ ]

参考文献

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