エピゲノム
生物学用語

DNA 鎖 (黄色) の機能は、メチル化 (緑) される可能性のあるヒストン(青) の周囲に DNA 鎖がどのように構成されているかによって変化します。

生物学において、生物のエピゲノムとは、 DNAとヒストンタンパク質の化学変化の集合体であり、DNAがいつ、どこで、どのように発現するかに影響を与えます。これらの変化は、世代を超えたエピジェネティック遺伝によって生物の子孫に受け継がれます。エピゲノムの変化は、クロマチン構造の変化やゲノムの機能の変化をもたらします。[1] DNAメチル化やヒストン修飾などのヒトのエピゲノムは、細胞分裂（有糸分裂と減数分裂の両方）を通じて維持されます。[2]エピゲノムは正常な発達と細胞分化に不可欠であり、同じ遺伝コードを持つ細胞が異なる機能を果たすことを可能にします。ヒトのエピゲノムは動的であり、食事、ストレス、毒素などの環境要因の影響を受ける可能性があります。

エピゲノムは、遺伝子発現、発達、組織分化、転移因子の抑制の制御に関与しています。個体内でほぼ静的なゲノムとは異なり、エピゲノムは環境条件によって動的に変化する可能性があります。

種類

エピジェネティックな変化の主な種類は以下の通りである[3]。

DNAメチル化

DNA分子（典型的にはシトシン塩基）へのメチル基の付加。この修飾は、遺伝子発現に必要な転写因子やその他のタンパク質の結合を阻害することで、一般的に遺伝子サイレンシングを引き起こす。 [3]

DNAは、シトシンメチル化（ 5-メチルシトシン（5mC）としても知られる）など、様々なエピジェネティックマークと機能的に相互作用します。このエピジェネティックマークは広く保存されており、遺伝子発現の制御、転移因子や反復配列のサイレンシングにおいて重要な役割を果たします。[4]

個人によってエピジェネティックプロファイルは異なり、例えばCpGメチル化の個人間差異は約42%です。一方、各個人のエピジェネティックプロファイル（メチル化プロファイルを含む）は年間を通して一定であり、これは表現型と代謝特性の不変性を反映しています。特にメチル化プロファイルは12ヶ月間では非常に安定していますが、数十年単位ではより大きく変化するようです。[5]

メチル化部位

CoRSIVは、 DNAメチル化における系統的個体間変異の相関領域です。ヒトゲノムのわずか0.1%を占めるため、非常に稀ですが、50 kbpを超える長いゲノム距離にわたって相互相関することがあります。CoRSIVは、腫瘍、精神疾患、心血管疾患など、多くのヒト疾患に関与する遺伝子とも関連しています。疾患関連CpGサイトは、対照領域と比較してCoRSIVで37%、tDMR（組織特異的な差次的メチル化領域）と比較してCoRSIVで53%多く存在することが観察されています。[6]

CoRSIVのほとんどは200～300bpの長さで、5～10個のCpGジヌクレオチドを含みますが、最大のものは数kbに及び、数百個のCpGを含みます。これらの領域はクラスター状に出現する傾向があり、CoRSIV密度の高いゲノム領域は、 6番染色体の主要組織適合遺伝子座（ MHC ）と20番染色体長腕のセントロメア周辺領域に観察されます。[6]

CoRSIVは、遺伝子間領域および静止領域（例えば、サブテロメア領域）に豊富に存在し、多くの転座因子を含みますが、CpGアイランド（CGI）および転写因子結合部位はわずかです。CoRSIVは、遺伝子近傍、ヘテロクロマチン領域、活性プロモーター、およびエンハンサーにおいてはあまり発現していません。また、高度に保存されたゲノム領域にも通常は存在しません。[6]

CoRSIVは有用な応用が可能である。ある組織におけるCoRSIVのメチル化を測定することで、他の組織におけるエピジェネティック制御に関する情報が得られる。実際、全身のエピジェネティック変異はすべての組織や細胞型で一貫しているため、関連する遺伝子の発現を予測することができる。[7]

メチル化パターンに影響を与える要因

集団エピゲノム変異の根底にある遺伝的基盤の定量化は、そのシスおよびトランス制御構造を解明する上でも重要です。特に、多くの研究では、DNAメチル化における個人差は主にシス制御配列多型によって決定され、おそらく転写因子結合部位（TFBS）の変異が関与し、下流の局所クロマチン環境に影響を及ぼすとされています。ヒトにおけるトランス作用性多型の希薄性は、このような影響が非常に有害であることを示唆しています。実際、トランス作用性因子は、クロマチン制御遺伝子やその他の高度に多面的な制御因子の変異によって引き起こされると予想されます。もしヒト集団にトランス作用性変異体が存在する場合、それらはおそらく希少な対立遺伝子として分離するか、体細胞変異に由来し、多くの癌の場合と同様に臨床表現型として現れると考えられます。[4]

メチル化と遺伝子発現の相関関係

DNAメチル化（特にCpG領域）は遺伝子発現に影響を及ぼす可能性があり、高メチル化領域は発現が異なる傾向があります。実際、類似したメチル化プロファイルを持つ人は、同じトランスクリプトームを持つ傾向があります。さらに、ヒトのメチル化に関する重要な観察結果の一つは、CpGメチル化における機能的に重要な変化のほとんどが、エンハンサーなどの調節要素で起こるということです。

いずれにせよ、差次的発現はメチル化された遺伝子のごく一部にしか影響しません。CpGメチル化された遺伝子のうち、メチル化状態に応じて発現が変化する遺伝子はわずか5分の1です。メチル化が遺伝子発現制御に影響を与える唯一の要因ではないことに注意することが重要です。[5]

胚におけるメチル化

免疫染色実験により、ヒト着床前胚において、DNAの全体的脱メチル化過程が明らかになった。受精後、初期前核においてDNAメチル化レベルは急激に低下する。これは、この段階でDNA脱メチル化が活発に進行している結果である。しかし、全体的脱メチル化は不可逆的な過程ではなく、実際には初期前核期から中期前核期、そして4細胞期から8細胞期にかけて、新たなメチル化が進行する。 [8]

DNAメチル化率は卵母細胞と精子で異なります。成熟卵母細胞は中程度のDNAメチル化レベル（72%）であるのに対し、精子は高いDNAメチル化レベル（86%）を示します。父親ゲノムの脱メチル化は受精後急速に進行しますが、母親ゲノムはこの段階での脱メチル化プロセスに対して非常に抵抗性を示します。母親の異なるメチル化領域（DMR）は、着床前脱メチル化の波に対してより抵抗性があります。[8]

CpGメチル化は、胚小胞（GV）期、中間メタフェーズI（MI）期、成熟メタフェーズII（MII）期において類似している。これらの段階では、CpG以外のメチル化が蓄積し続ける。[8]

生殖細胞系列におけるクロマチンアクセシビリティは、sc ATAC-seq、sciATAC-seq、scCOOL-seq、scNOMe-seq、sc DNase-seqなどの様々な手法によって評価された。アクセス可能なクロマチン領域を持つ段階特異的な近位および遠位領域が同定された。全体的なクロマチンアクセシビリティは、接合子から8細胞期にかけて徐々に低下し、その後増加することが判明した。親の対立遺伝子特異的解析では、後期接合子期から4細胞期にかけて、父方ゲノムが母方ゲノムよりもオープンになることが示されており、これはプロタミンがヒストンに置換された父方ゲノムの脱凝縮を反映している可能性がある。[8]

配列依存的アレル特異的メチル化

相同染色体間のDNAメチル化不均衡は、配列依存的な挙動を示す。同一染色体上の隣接シトシンのメチル化状態の違いは、染色体間のDNA配列の違いに起因する。全ゲノムバイサルファイトシーケンシング（WGBS）は、単一染色体レベルの解像度と包括的な全ゲノムカバレッジで、配列依存的アレル特異的メチル化（SD-ASM）を探索するために使用される。49のメチロームでWGBSを試験した結果、5%の遺伝子座で30%を超えるCpGメチル化不均衡が明らかになった。[9]

転写因子が結合する遺伝子調節部位において、DNAのメチル化状態と非メチル化状態の間のランダムなスイッチングが観察されました。これは確率的スイッチングとも呼ばれ、遺伝子調節回路の変異や遺伝性疾患に対する選択的緩衝作用と関連しています。確率的タイプの遺伝子調節は、まれな遺伝子変異においてのみ見られます。

Onuchicらによる研究は、DNAメチル化、遺伝子転写、そしてヒストン修飾における対立遺伝子不均衡のマップ構築を目的としていました。13名の参加者ドナーから採取した36種類の細胞および組織を用いて、71のエピゲノムを解析しました。49のメチロームを対象としたWGBSの結果、5%の遺伝子座においてCpGメチル化不均衡が30%を超えることが明らかになりました。この確率的スイッチングは、転写因子に結合する数千のヘテロ接合性調節遺伝子座で発生しました。中間メチル化状態とは、メチル化されたエピアレルとメチル化されていないエピアレルの相対頻度を指します。エピアレル頻度の変動は、転写因子に対するアレル親和性と相関しています。

本研究の解析によると、ヒトのエピゲノムは平均して約200の有害なSD-ASMバリアントをカバーしていることが明らかになった。組織特異的な発現パターンを持つ遺伝子の感受性は、遺伝子制御における進化的革新の機会をもたらす。[9]

ハプロタイプ再構築戦略は、様々なヒト組織におけるクロマチン化学修飾（ChIP-seq法）を追跡するために用いられます。ハプロタイプ分解エピゲノムマップは、クロマチン構成におけるアレル偏りを追跡することができます。組織や個体間で大きな差異が観察されます。これにより、遺伝子と制御配列間のシス制御関係をより深く理解することができます。[10]

ヒストン修飾

ヒストンタンパク質の翻訳後修飾には、メチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化などが含まれます。これらの修飾は、クロマチン構造と転写機構へのDNAのアクセス性を変化させることで、遺伝子発現を活性化または抑制します。

ヒト組織のエピジェネティックプロファイルは、異なる機能領域における以下の異なるヒストン修飾を明らかにしている。[10]

アクティブプロモーター アクティブエンハンサー 転写された遺伝子本体 沈黙した地域
H3K4me3 H3K4me1 H3K36me3 H3K27me3
H3K27ac H3K27ac H3K9me3

アセチル化

ヒストンのアセチル化はヒストンの正電荷を中和します。これにより、負に帯電したDNAに対する静電引力が弱まり、DNAがヒストンからほどけ、転写機構へのアクセスが容易になり、結果として転写活性化が起こります。[11]

メチル化

メチル化された特定のアミノ酸に応じて、遺伝子発現の活性化または抑制につながる可能性があります。

非コードRNA遺伝子サイレンシング

非コードRNA（ncRNA）による遺伝子サイレンシングには、マイクロRNA（miRNA）、長鎖非コードRNA（lncRNA）、低分子干渉RNA（siRNA）といった様々な種類の非コードRNAが関与する。これらのRNA分子は、mRNAの分解、翻訳阻害、クロマチンリモデリングなど、様々なメカニズムによって遺伝子発現を調節することができる。[3]

構造変更

ここ数年、クロマチンの構造的、ひいては機能的修飾を研究するための様々な手法が開発されてきました。ヒトゲノムにおける調節要素を特定するためにエピゲノムプロファイリングを用いた最初のプロジェクトは、細胞株におけるヒストン修飾のプロファイリングに焦点を当てたENCODE（Encyclopedia of DNA Elements）でした。数年後、ENCODEは国際的なエピゲノム研究の調整を目的とする国際ヒトエピゲノムコンソーシアム（IHEC）に加盟しました。[12]

これらのプロジェクトが研究することを目的としている構造変更は、主に次の 5 つのグループに分けられます。

位相関連ドメイン（TAD）

トポロジカル関連ドメインは、細胞ゲノムの構造的構成の程度を示す。これらは、100キロベースからメガベースまでの大きさのクロマチン領域によって形成され、高度な自己相互作用を示す。これらのドメインは他のゲノム領域によって連結されており、これらの領域はサイズに基づいて「トポロジカル境界領域」または「未組織クロマチン」と呼ばれる。これらの境界領域は、トポロジカルドメインをヘテロクロマチンから分離し、後者の増幅を防ぐ。哺乳類ではトポロジカルドメインは分散しているが、ショウジョウバエでも同様のゲノム分割が同定されている。[13]

ヒトのトポロジカルドメインは、他の哺乳類と同様に、遺伝子発現と転写制御プロセスに関わる多くの機能を有しています。これらのドメイン内では、クロマチンはよく絡み合っていますが、境界領域ではクロマチン相互作用ははるかに少なくなっています。[14]特にこれらの境界領域は、すべてのトポロジカルドメインの機能を決定するいくつかの特異性を示しています。

まず、それらには絶縁体領域とバリア要素が含まれており、どちらもRNAポリメラーゼ酵素からのさらなる転写を阻害する役割を果たします。[15]このような要素は、絶縁体結合タンパク質CTCFが大量に存在することによって特徴付けられます。

第二に、境界領域はヘテロクロマチンの広がりを阻害し、有用な遺伝情報の損失を防ぎます。この情報は、ヘテロクロマチン標識H3K9me3配列が境界配列付近で明確に遮断されているという観察結果から得られます。[16]

第三に、転写開始部位（TSS）、ハウスキーピング遺伝子、tRNA遺伝子は境界領域に特に豊富であり、これらの領域は他のトポロジカル領域とは異なる構造的特徴により、転写活性が強いことを示しています。[17] [18]

最後に、トポロジカルドメインの境界領域とその周辺には、Alu /B1およびB2 SINEレトロ トランスポゾンが豊富に存在します。近年、これらの配列はCTCFの結合部位を変化させ、一部のゲノム領域の発現を阻害することが指摘されています。[19]

遺伝子調節と転写制御における役割へのさらなる証拠は、哺乳類の進化を通して境界パターンが大きく保存されていること、そして異なる細胞タイプ内での小さな多様性のダイナミックレンジを指し、これらのトポロジカルドメインが細胞タイプ特有の制御イベントに関与していることを示唆している。[14]

メチル化と3D構造の相関

4Dヌクレオムプロジェクトは、哺乳類ゲノムの3Dマップを作成し、エピゲノム修飾と遺伝的変異を相関させる予測モデルを開発することを目的としています。特に、遺伝的修飾とエピゲノム修飾を、それらが3次元空間で相互作用するエンハンサーおよびプロモーターと関連付け、機能解析および治療標的化のための新たな候補となる遺伝子セットインタラクトームおよびパスウェイを発見することを目標としています。

Hi-C [20]は、ゲノムワイドスケールでDNA断片間の接続を三次元空間にマッピングする実験手法である。この手法は、クロマチンの化学的架橋と制限酵素消化、そして次世代DNAシーケンシングを組み合わせたものである。[21]

この種の研究は現在、生データの不足または入手不能によって制限されている。[12]

臨床的意義

癌

エピジェネティクスは、現在がん研究において活発なテーマとなっています。ヒト腫瘍は、DNAメチル化とヒストン修飾パターンに大きな異常を来します。がん細胞の異常なエピジェネティクスは、ゲノム全体の低メチル化、腫瘍抑制遺伝子のCpGアイランドプロモーター領域の高メチル化、重要な遺伝子のヒストンコードの変化、そしてモノアセチル化およびトリメチル化されたヒストンH4の全体的な喪失を特徴とします。

エージング

DNA損傷が転写とDNA複製を阻害することで老化を促進するという考えは、1980年代に提唱されて以来、広く支持されてきました。[22] 近年では、DNA損傷と修復が広範囲にわたるエピゲノム変化を引き起こし、それが老化にも寄与するという追加の考えを支持する証拠が蓄積されてきました（例：[23] [24]）。このようなエピゲノム変化には、DNAメチル化とヒストン修飾のパターンにおける加齢に伴う変化が含まれます。[23]

研究

ヒトエピゲノムプロジェクトの前哨戦として、ヒトエピゲノムパイロットプロジェクトは、ヒトゲノム中のメチル化可変位置（MVP）を特定し、カタログ化することを目的としています。[25]シーケンシング技術の進歩により、現在では複数の分子生物学的手法を用いてゲノム全体のエピゲノム状態を解析することが可能となっています。[26] エピゲノムを調査するために、マイクロスケールおよびナノスケールのデバイスが構築または提案されています。[27]

参照エピゲノムを分析するための国際的な取り組みは、2010年に国際ヒトエピゲノムコンソーシアム（IHEC）の形で開始されました。 [28] [29] [30] [31] IHECのメンバーは、さまざまな種類の正常および疾患関連のヒト細胞型から少なくとも1,000の参照（ベースライン）ヒトエピゲノムを生成することを目指しています。[32] [33] [34]

ロードマップエピゲノミクスプロジェクト

NIHロードマップ・エピゲノミクス・プロジェクト（Wayback Machineに2021年4月8日にアーカイブ）の目標の一つは、正常で健康な個人から、多様な細胞株、初代培養細胞、初代培養組織を用いてヒトの参照エピゲノムを生成することです。このプロジェクトで生成されるデータは、ヒトエピゲノムアトラスから閲覧およびダウンロード可能で、エピゲノムの異なる側面とエピゲノム状態（遺伝子発現など）の結果を評価する5つのタイプに分類されます。

  1. ヒストン修飾- クロマチン免疫沈降シークエンシング（ ChIP-Seq）は、修飾に対する抗体を用いてゲノム全体のヒストン修飾パターンを同定します。 [35]
  2. DNAメチル化- 全ゲノム重亜硫酸塩シーケンス、縮小表現重亜硫酸塩シーケンス（RRBS）、メチル化DNA免疫沈降シーケンス（ MeDIP-Seq）、およびメチル化感受性制限酵素シーケンス（MRE-Seq）は、塩基対レベルまでのさまざまなレベルの解像度でゲノムの一部にわたってDNAメチル化を識別します。 [36]
  3. クロマチンアクセシビリティ- DNase I 高感受性部位シーケンス ( DNase-Seq ) では、DNase I 酵素を使用してゲノム内の開いている領域またはアクセス可能な領域を検索します。
  4. 遺伝子発現– RNA-Seqおよび発現アレイは、発現レベルまたはタンパク質コード遺伝子を識別します。
  5. 小型 RNA 発現– smRNA-Seq は、主にmiRNAなどの小型非コード RNA の発現を識別します。

健康な個人の参照エピゲノムにより、ロードマップエピゲノムプロジェクトの 2 番目の目標である、アルツハイマー病などの疾患状態で発生するエピゲノムの違いを調べることができます。

参照

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  • 参照エピゲノムマッピングコンソーシアムホームページ
  • NCBIエピゲノミクスハブ
  • NCBI 遺伝子発現オムニバス エピゲノミクス
  • ヒトエピゲノムアトラス
  • ロードマップエピゲノミクス可視化ハブ
  • ロードマップ エピゲノミクス可視化ハブ（ロードトラックハブ）
  • ワシントン大学のヒトエピゲノムブラウザ
  • エピゲノムブラウザ UCSCミラー 2021年2月14日アーカイブWayback Machine
  • ヒトエピゲノムプロジェクト
  • がん研究
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