ヒューエントキシン
Group of neurotoxic peptides

フウェントキシン（HWTX）は、中国産のハプロペルマ・シュミティ（Haplopelma schmidti）の毒液に含まれる神経毒性 ペプチドのグループです。この種は以前はハプロペルマ・ヒューヌム（Haplopelma huwenum）、オルニトクトンス・ヒューエナ（Ornithoctonus huwena）、セレノコスミア・ヒューエナ（Selenocosmia huwena）として知られていました。[1]これらの毒素の中には構造上の類似性が見られるものもありますが、HWTXはグループとして高い機能的多様性を有しています。

出典

フウェントキシンは、中国産の鳥グモ、ハプロペルマ・シュミティが産生する神経毒性ペプチドである。[2]

概要

H. schmidtiの毒には、獲物を麻痺させる作用を持つ多種多様な神経毒が含まれています。これまでに、単離された主に神経毒性ペプチド成分のうち14種類が特徴づけられ、研究されています。以下では、HWTXの2つのサブファミリー、すなわち電位依存性カルシウムチャネルを標的とするサブファミリーと、電位依存性ナトリウムチャネルを標的とするサブファミリーについて説明します。

電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）を標的とする毒素

フウェントキシン-I

HWTX-Iは、 H. schmidtiの毒液中に最も多く含まれる毒性成分であり、シナプス前N型Ca 2+チャネルを阻害する。

化学

HWTX-Iの分子量は3750 Daである。この毒素は33残基から構成され、そのうち6つのシステインが3つのジスルフィド結合を形成している。[3] [4]これらはCys2-Cys17、Cys9-Cys22、Cys16-Cys29と割り当てられ、分子内に埋め込まれている。[5]この分子は、小さな三本鎖反平行βシートと5つのβターンからなるコンパクトな構造をとっている。この構造には、インヒビターシスチンノット（ICK）モチーフが含まれていることがわかった。このモチーフを形成するには、3つのジスルフィド結合が必要である。そのうち2つはループを形成し、そのループを3つ目のジスルフィド結合が通過する。[4] [6] [7] HWTX-Iの構造は非常に安定しており、二次構造要素はpH条件の違いや加熱後でも大きく変化しない。[8]

作用機序

HWTX-IはN型HVAチャネルを選択的に阻害する。[9]最近の研究では、HWTX-IがNa +チャネルも阻害することが明らかになった。[10]

効果

マウスにおけるHWTX-Iの腹腔内LD 50は0.70 mg/kg、嚢内LD 50は9.40 μg/kgと測定されている。腹腔内投与後の神経毒性症状は、喘ぎ、興奮、後肢の痙性麻痺、および協調運動障害であった。[3] [11]

HWTX-Iは、新規鎮痛薬として期待されています。[12] 慢性神経障害性疼痛を有するラットにHWTX-Iを硬膜外投与したところ、ラットの損傷後肢における熱過敏症および機械的異痛が抑制され、硬膜外投与されたHWTX-Iが神経障害性疼痛を軽減できることが示唆されました。 [13] 細胞質Ca 2+過負荷は炎症細胞活性化の主要因子の一つであるため、Ca 2+チャネル遮断薬は抗炎症薬としての潜在的な役割を有する可能性があります。HWTX-Iは炎症性関節の疼痛を軽減し、ある程度関節瘤を解消することができます。関節リウマチのラットモデルにおいて、HWTX-Iは血清中の腫瘍壊死因子α（TNF-α）濃度を低下させ、インターロイキン1β（IL-1β）およびインターロイキン6 （IL-6）のmRNA発現レベルを低下させることができます。[14]

クモH. schmidtiの毒から単離されたペプチドの一次配列。ジスルフィド架橋の結合パターンは接続線で示されている。システインは赤で示されている。アスタリスクはC末端カルボキシル基がアミド化されていることを示す。

ヒューエントキシン-X

HWTX-X は、これまでに単離されたフエントキシンの中で最も小さいペプチドです。

化学

HWTX-Xの分子量は2931 Daである。28個のアミノ酸残基から成り、そのうち6個のシステイン残基は3つのジスルフィド結合を形成している。ほとんどのフウェントキシンと同様に、ICKモチーフを採用している。[15] HWTX-Xは他のフウェントキシンとの相同性は低いが、全細胞電位固定条件下でラット背根神経節細胞において N型Ca 2+チャネルを可逆的に遮断することができる。また、N型Ca 2+遮断薬であるサシガメ（Peirates turpis）由来の毒素Ptu1およびConus striatus由来のω-コノトキシンSVIAとは50%以上の相同性を示す。[16]

作用機序

HWTX-X は、ω-コノトキシン GVIA および MVIIA と比較して、 N 型 Ca 2+チャネルのアイソフォームに対して選択性を持っています。

効果

HWTX-Xは、ラットの背根神経節細胞におけるGVIA感受性N型Ca 2+チャネルを特異的に阻害します。L型Ca 2+チャネルは阻害しません。電気神経刺激に対する単収縮反応を阻害するω-コノトキシンと構造的に類似しているにもかかわらず、HWTX-Xはラット精管の単収縮反応には影響を与えません。[15]

電位依存性ナトリウムチャネル（VGSC）を標的とする毒素

フウェントキシンII

HWTX-II は殺虫性ペプチドであり、典型的な ICK モチーフを欠いている点で他の HWTX と比較して構造的に異常です。

化学

HWTX-IIは、3つのジスルフィド結合に関与する6つのシステインを含む37個のアミノ酸残基から構成されています。[17] HWTX-IIのジスルフィド結合はCys4-Cys18、Cys8-Cys29、Cys23-Cys34と割り当てられ、1-3、2-5、4-6ジスルフィド接続を形成しています。[18] HWTX IIの3次元構造には、2つのβターン（Cys4-Ser7とLys24-Trp27）と二本鎖の反平行βシート（Tryp27-Cys29とCys34-Lys36）が含まれています。

作用機序

HWTX-IIはゴキブリを数時間にわたって可逆的に麻痺させることができ、ノックダウン用量ED50の中央値は127±54μg/gであった。 [ 19] HWTX-IIは単離マウス神経横隔膜標本における神経筋伝達を阻害し、HWTX Iの活性を増強するように協調的に作用する。[18]

効果

この毒素はゴキブリを麻痺させる可能性がある。

フウェントキシンIII

HWTX-IIIは昆虫の電位依存性Na +チャネルの選択的阻害剤である。HWTX-IIIaと呼ばれる天然変異体が存在し、その配列はHWTX-IIIのC末端からトリプトファン（Trp33）残基のみが欠失している[20]。 この変異体はHWTX-IIIと同じ効果を示さないことから、Trp33はHWTX-IIIの生物学的機能に関連する重要な残基であることが示唆される。

化学

HWTX IIIは33個の残基から成り、そのうち6個のシステイン残基は3つのジスルフィド結合を形成している。分子量は3853 Daである。[20]

作用機序

HWTX-IIIは、テトロドトキシン（TTX）と同様に、背側不対正中線（DUM）ニューロンの電位依存性Na +チャネルを阻害します（半最大阻害濃度（IC50）≈1.106 μmol/L） 。HWTX-IIIは、活性化および不活性化の速度論には影響を与えません。

効果

HWTX-IIIは昆虫ニューロンVGSCの活性化および不活性化の速度論に影響を与えず、チャネルのイオン選択性にも変化を示さなかった。しかし、ゴキブリを可逆的に麻痺させ、ゴキブリDUMニューロン上のNa +電流の振幅を低下させることが示された。[21] HWTX-IIIは、ラットの単離精管への神経刺激によって引き起こされる平滑筋反応を 増強することができる。 [20]

フウェントキシンIV

HWTX-IV は、テトロドトキシン (TTX) 感受性電位依存性 Na +チャネルの阻害剤です。

化学

HWTX-IVは35アミノ酸残基から構成され、3つのジスルフィド結合を有し、ICKモチーフ構造ファミリーに属します。分子量は4108 Daです。この毒素のC末端カルボキシル基はアミド化されています。HWTX-IVのジスルフィド結合はCys-2–Cys-17、Cys-9–Cys-24、およびCys-16–Cys-31で、1–4、2–5、3–6ジスルフィドパターンを形成します。

作用機序

HWTX-IVは、成体ラットの背根神経節ニューロンにおいて、TTX感受性の電位依存性Na +チャネルを特異的に阻害するが、TTX抵抗性の電位依存性Na +チャネルには影響を与えない。HWTX-IVは、受容体部位4に結合し、ドメインIIの電位センサーを閉状態に保つことで、これらのチャネルを阻害する。HWTX-IVは、機能的には単純なチャネル阻害剤として作用すると考えられるゲーティング修飾子である。明らかなゲーティング修飾子型の作用は、極端な脱分極や非常に長時間にわたる強い脱分極といった、ありそうもない状況でのみ観察された。[22]

効果

実験により、HWTX-IVはラットの疼痛閾値を著しく上昇させることが明らかになっています。HWTX-IVはTTX感受性電位依存性Na+チャネル（疼痛 経路に関与）を選択的に阻害するため、疼痛治療への応用が期待されています。高用量のHWTX-IVはゴキブリには影響を与えませんでした。また、両生類と哺乳類の心筋や骨格筋のVGSCを標的とすることもありません。[23]

フウェントキシン-VII、-VIII

HWTX-VII および HWTX-VIII は、HWTX-II と同様のアミノ酸配列および生物活性を有する殺虫ペプチドです。

化学

HWTX-VIIとHWTX-VIIIはそれぞれ35個と36個のアミノ酸残基から構成され、いずれも6個のシステインを含む。これらはHWTX-IIと同様の構造的骨格とジスルフィド結合パターンをとる可能性がある。[24]

作用機序

HWTX-VII と HWTX-VIII は両方とも、単離したマウス横隔膜神経-横隔膜標本における神経筋伝達を阻害し、HWTX-I と協調して作用します。

効果

どちらの毒素もイナゴを麻痺させ、脳室内注射によりマウスを殺します。

参照

参考文献

  1. ^ 「Taxon details Haplopelma schmidti von Wirth, 1991」.ワールドスパイダーカタログ. ベルン自然史博物館. 2016年5月17日閲覧。
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