超偏極炭素13MRI
Medical imaging technique
Medical diagnostic method
超偏極炭素13MRI
目的灌流と代謝を調べるための画像化技術

超分極炭素 13 MRIは、注入された基質を使用して灌流と代謝を調べる機能的医療画像技術です。

これは、動的核分極と急速溶解を利用して炭素13含有分子を過分極化し、注射可能な溶液を作成する技術によって可能になります。[1] [2]過分極基質を注入した後、注入された分子の酵素変換に基づいて代謝活動をマッピングできます。陽電子放出断層撮影などの他の代謝イメージング法とは対照的に、過分極炭素13 MRIは化学的情報だけでなく空間情報も提供するため、この技術を使用して特定の代謝経路の活性を調べることができます。これにより、疾患を画像化する新しい方法が生まれました。例えば、過分極ピルビン酸から乳酸への代謝変換は、ワールブルク効果を介して癌組織の画像化にますます利用されています。[3] [4] [5]

過分極

MRIにおける¹³Cの過分極​​は、通常、溶解動的核分極（dDNP）またはパラ水素誘起分極（PHIP）のいずれかを用いて達成されます。「力ずく」分極法も存在しますが、あまり一般的には使用されていません。[6]

dDNPでは、¹³C-ピルビン酸などの造影剤を、分極剤（PA）と呼ばれる安定したフリーラジカルと物理的に混合します（化学反応は行いません）。[7] [8]この混合物を極低温（約1 K）まで冷却し、強力な磁場（約3 T）にさらすことで、PAの不対電子を高度に分極させます。次に、電子共鳴周波数付近のマイクロ波を照射することで、超微細結合を介して電子から¹³C原子核への分極移動が可能になります[9]（分極移動メカニズムの詳細については、「動的核分極」を参照してください）。

PHIPでは、水素ガスを液体窒素浴に通すことで通常77 Kまで冷却し、その結果、シングレット（パラ水素）とトリプレット（オルト水素）のスピン状態の間に大きな人口差が生じます。[10]この差はシングレット秩序（SO）として知られ、長寿命で分極のリザーバーとして機能します。[11]次に、パラ水素を¹³C-ピルビン酸などの分子に化学的に添加し、調整された無線周波数（RF）パルスを用いてシングレット秩序を¹³C分極に変換します。[12]

溶解と注入

13 Cピルビン酸の超分極サンプルは、通常、様々な界面活性剤や緩衝剤を含む何らかの水溶液に溶解されます。例えば、エトポシド治療に対する腫瘍反応を検出する研究では、サンプルは40 mM HEPES、94 mM NaOH、30 mM NaCl、および50 mg/L EDTAに溶解されました。[3]

前臨床モデル

超偏極炭素13MRIは現在、前立腺がんを含む様々ながんにおいて、費用対効果の高い診断および治療の進捗状況を把握するためのツールとして開発されています。その他の潜在的な用途としては、生体内代謝イベントのリアルタイムモニタリングといった神経腫瘍学への応用が挙げられます。[13]

臨床試験

13C過分極を利用した臨床研究の大部分は現在、前立腺癌におけるピルビン酸代謝を研究しており、画像データの再現性と時間取得の実現可能性をテストしています。[14]

画像診断法

ラットモデルを用いた動的超分極炭素13MRイメージング実験から得られたNMRスペクトルのシーケンス。このデータセットは、ラットの腎臓の単一ボクセルにおける磁化の変化を示しています。実験で注入された超分極ピルビン酸に由来する強いピークが明確に示されており、代謝物である乳酸、アラニン、重炭酸塩に対応する小さなピークも見られます。

分光イメージング

分光イメージング技術を用いることで、超分極炭素13MRI実験から化学情報を抽出することが可能です。各代謝物に特有の化学シフトを利用することで、各代謝物に対応する磁化プール間の磁化交換を調べることができます。

代謝物選択的励起

空間選択励起とスペクトル選択励起を同時に行う技術を用いることで、代謝物を個別に摂動させるRFパルスを設計することができる。[15] [16] これにより、分光イメージングを必要とせずに代謝物選択的な画像をエンコードすることができる。また、この技術は各代謝物に異なるフリップ角を適用することも可能にし、[17] [18] イメージングに利用可能な限られた偏光を最適に利用するパルスシーケンスを設計することができる。[19] [20]

動的画像モデル

従来のMRIとは対照的に、超分極実験は本質的に動的であり、注入された基質が体内を拡散し代謝される様子を捉えながら画像を取得する必要がある。そのため、代謝反応速度を定量化するには、動的システムのモデリングと推定が必要となる。単一ボクセル内の磁化の変化をモデル化するアプローチは数多く存在する。

ピルビン酸 乳酸 アラニン
T1 B0磁場強度に応じて約46.9～65秒[21]
T2（肝細胞癌腫瘍） 0.9 ± 0.2秒[22] 1.2 ± 0.1秒[22]
T2（健康な肝臓） 0.52 ± 0.03秒[22] 0.38 ± 0.05秒[22]

一方向フラックスを持つ2種モデル

代謝フラックスの最も単純なモデルは、注入された基質Sが生成物Pに一方向に変換することを想定している。変換速度は反応速度定数によって決まると仮定されている。 k SP {\displaystyle k_{{\ce {SP}}}}

2つの種間の磁化の交換は、線形常微分方程式を用いてモデル化することができる。

d M P d t ( t ) = − R 1 P M P ( t ) + k SP M S ( t ) {\displaystyle {\frac {dM_{\ce {P}}}{dt}}(t)=-R_{1{\ce {P}}}M_{P}(t)+k_{\ce {SP}}M_{S}(t)}

ここで、は生成物種Pについて、 横磁化が熱平衡分極まで減衰する速度を表します。 R 1 P = 1 T 1 P {\displaystyle R_{1{\ce {P}}}={\frac {1}{T_{1{\ce {P}}}}}}

双方向フラックスを持つ2種モデル

一方向フラックスモデルは、前方速度と後方速度を持つ双方向代謝フラックスを考慮するように拡張することができる。 k SP {\displaystyle k_{{\ce {SP}}}} k P S {\displaystyle k_{PS}}

磁化交換を記述する微分方程式は

d M P d t ( t ) = − R 1 P M P ( t ) − k PS M P ( t ) + k SP M S ( t ) . {\displaystyle {\frac {dM_{\ce {P}}}{dt}}(t)=-R_{1{\ce {P}}}M_{\ce {P}}(t)-k_{\ce {PS}}M_{\ce {P}}(t)+k_{\ce {SP}}M_{\ce {S}}(t).}

無線周波数励起の効果

試料への高周波（RF）励起の繰り返しは、磁化ベクトルのさらなる減衰を引き起こす。一定のフリップ角シーケンスの場合、この効果は、次のように計算されるより大きな実効減衰率を用いて近似することができる 。

R 1 P , eff = R 1 P − log ⁡ ( cos ⁡ α ) T R {\displaystyle R_{1{\ce {P,eff}}}=R_{1{\ce {P}}}-{\frac {\log(\cos \alpha )}{TR}}}

ここで、はフリップ角であり、は繰り返し時間である。[23] 時間変動フリップ角シーケンスも使用可能であるが、システム状態における離散ジャンプを伴うハイブリッドシステムとしてダイナミクスをモデル化する必要がある。 [24] α {\displaystyle \alpha } T R {\displaystyle TR}

代謝マッピング

多くの超分極炭素13 MRI実験の目的は、特定の代謝経路の活性をマッピングすることです。動画像データから代謝速度を定量化する方法としては、代謝曲線を時間的に積分する方法、薬物動態学で曲線下面積（AUC）と呼ばれる定積分値を計算する方法、そして積分の比を関心対象の速度定数の代理として用いる方法などがあります。

曲線下面積比

基質代謝曲線と生成物代謝曲線の定積分を比較することは、代謝活性を定量化する方法として、モデルに基づくパラメータ推定の代替として提案されている。特定の仮定の下では、

AUC ( P ) AUC ( S ) {\displaystyle {\ce {{\frac {AUC(P)}{AUC(S)}}}}}

生成物曲線AUC(P)の下の面積と基質曲線AUC(S)の下の面積の比は、順方向代謝速度に比例する。[25] k SP {\displaystyle k_{{\ce {SP}}}}

レートパラメータマッピング

この比率が に比例するという仮定が満たされない場合、または収集されたデータに大きなノイズがある場合は、モデルパラメータの推定値を直接計算することが望ましい。ノイズが独立で同一分布し、ガウス分布に従う場合、パラメータは非線形最小二乗推定を用いて近似できる。それ以外の場合（例えば、ライス分布ノイズを含む振幅画像を使用する場合）、パラメータは最尤推定によって推定できる。代謝率の空間分布は、各ボクセルから時系列に対応する代謝率を推定し、推定された代謝率のヒートマップをプロットすることで視覚化できる。 k P L {\displaystyle k_{PL}}

参照

参考文献

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