高血圧と脳
高血圧のグラフ

高血圧症は血圧の上昇を特徴とする疾患で、長期的には心血管疾患、腎臓病、副腎腫瘍、視力障害、記憶喪失、メタボリックシンドローム、脳卒中、認知症などの症状を引き起こします。[1]アメリカ人の約2人に1人が高血圧症に罹患しており、米国では依然として死亡原因の一つとなっています。[2]高血圧症の発症には、遺伝、食事、ストレスなど、多くの遺伝的要因と環境的要因が関与しています。

高血圧の合併症

脳は高血圧の影響を受ける主要な臓器の一つであり、最近の研究結果では高血圧が様々な認知機能低下と関連していることが示されています。高血圧は血管（動脈、静脈、毛細血管）の細胞構造や分子組成に影響を与えるだけでなく、酸素やブドウ糖の運搬、血液脳関門を介した脳環境の制御、免疫細胞や代謝副産物の輸送など、健康な脳機能に不可欠な重要機能を調節する能力にも影響を与えます。[3]これらの高血圧誘発性の影響は最終的に白質病変につながり、これが高血圧誘発性認知障害の病理学的根拠となります。[4]国立老化研究所（NIA）が血圧測定から20年後に認知機能を測定した研究では、収縮期血圧が10mmHg上昇するごとに認知機能低下のリスクが9％増加することが示されました。[5]さらに、コミュニティにおける動脈硬化リスクに関する認知研究では、高血圧前症または高血圧の人は、処理速度、短期記憶、実行機能テストの成績が低いことが示されています。[5]高血圧は、脳卒中と認知症という2つの主要な脳疾患の顕著な危険因子でもあり、世界保健機関（WHO）によると、脳卒中や心臓病による死亡の約50%を占めています。

高血圧

一次性高血圧と二次性高血圧

原発性高血圧は本態性高血圧とも呼ばれ、全身に送り出される血液の圧力が一貫して上昇することで起こる病気ですが、二次性高血圧は他の病状が原因で高血圧になる病気です。二次性高血圧の原因となる病気には、糖尿病性腎症、糸球体疾患、多発性嚢胞腎、クッシング症候群、褐色細胞腫、アルドステロン症、睡眠時無呼吸、肥満、妊娠などがあります。[6]ほとんどの場合、この病気には明確な症状がありません。30歳未満または55歳以降に突然高血圧を発症すること、高血圧の家族歴がないこと、薬物治療に反応しない高血圧（治療抵抗性高血圧）、肥満の兆候がないことなど、一次性ではなく二次性高血圧であると推測できる兆候がいくつかあります。[6]

食塩感受性高血圧

環境要因の点では、食事からの塩分摂取が高血圧発症の主な危険因子である。[7]食塩感受性は、食事からの塩分摂取量の増加に伴う血圧上昇を特徴とし、様々な遺伝的、人口統計学的、生理学的要因と関連しており、アフリカ系アメリカ人、閉経後女性、高齢者は食塩感受性を発症するリスクが高い。[8]通常の状態では、体は心拍出量の増加と細胞外液量の増大によって過剰な食塩摂取に対抗する。[9]しかし、食塩感受性のある人は交感神経系が過剰に反応し、正常血圧の人と同様にレニン-アンジオテンシン系を抑制できないため、腎臓に塩が貯留し、血管抵抗が増加し、結果として高血圧発症リスクが高まる。[9]さらに、高血圧の人の51%が食塩感受性であるのに対し、正常血圧の人では26%と推定されている。[8]

塩分過敏症は、一酸化窒素（NO）産生の低下と血管拡張を阻害する内皮NO合成酵素活性の低下による内皮機能障害と関連することが多い。 [8]ナトリウム摂取中は、腎臓と末梢血管におけるNO産生の増加がナトリウムバランスと血圧の調節に不可欠である。[要出典]

アンジオテンシンII誘発性高血圧

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAS）

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）は、ホルモンの放出を介して血圧、体液および電解質の恒常性、そして血管抵抗を調節します。この系は、レニンが前駆タンパク質であるアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンI（Ang I）に変換することで開始されます。その後、Ang Iはアンジオテンシン変換酵素（ACE）によってAng IIに変換され、体に様々な影響を及ぼします。その一つとして、Ang IIと、Ang IおよびAng IIの分解によって生成されるAng代謝産物を介して高血圧を誘発することが挙げられます。[3] Ang IIは血管を収縮させることで血圧を上昇させ、アルドステロンの産生を刺激します。アルドステロンは、腎臓の尿細管におけるナトリウム再吸収を増加させることで体液量を増加させ、血圧を上昇させます。高血圧はRAAS活性の亢進と関連しています。[要出典]

体内には複数のアンギオテンシン受容体が存在し、最も一般的なのは心臓、腎臓、腸、血管、脳に発現するAT1Rです。アンギオテンシンIIはAT1Rに結合し、血管収縮、炎症、および内皮機能障害を引き起こします。 [要出典] AT2Rの活性化はAT1Rとは逆の効果をもたらし、降圧作用を発揮します。

病態生理学

内皮機能障害

内皮細胞は、全身の血管の制御において重要な役割を果たし、血管壁細胞だけでなく、血管以外の細胞の機能も調節します。例えば、内皮細胞はサイトカインを放出し、炎症において重要な役割を果たす白血球を誘導する接着分子を発現します。[10]内皮細胞は血管緊張を調節することで血管筋に影響を与えるだけでなく、組織への血管透過性も決定します。内皮細胞間のタイトジャンクションは、血液脳関門において重要な役割を果たしています。[11]

内皮細胞は血管収縮性分子と血管拡張性分子を分泌し、血管緊張と血流の制御に重要な役割を果たします。一酸化窒素（NO）とプラスタサイクリンが主要な血管拡張分子であり、これらの分子の活性および／または産生の低下または減少が内皮機能障害の主な原因となります。アンジオテンシンII依存性高血圧モデルでは、内皮依存性血管拡張が減少しています。[3]イオンチャネルの機能不全も内皮機能障害と関連しています。[要出典]

動脈硬化

動脈は心臓から体の他の部位へ血液を運ぶ血管です。動脈の主な役割は、酸素と栄養素を体の様々な部位に運び、二酸化炭素と老廃物を除去します。動脈は一般的に弾力性があり、体全体に柔軟にフィットして安定した血圧を維持します。[12] 動脈硬化は加齢とともに進行し、脳卒中や心血管疾患のリスクを高めます。動脈硬化の主な決定要因はエラスチンとコラーゲンですが、マトリックスメタロプロテアーゼ、終末糖化産物（AGE）、炎症、神経内分泌シグナル伝達、遺伝も動脈硬化の決定要因となります。[12] [13]動脈が硬くなるほど、心臓が体全体に血液を送り出すためにかける圧力が大きくなり、血圧が高くなります。[14]

血液脳関門

血液脳関門機能障害

血液脳関門（BBB）は、溶質が脳間質腔に拡散するのを防ぐことで、ニューロンとグリア細胞の恒常性維持に不可欠です。BBBを構成する内皮細胞は、血管系を構成する細胞とは構造的、分子的、代謝的に異なります。これらの細胞はタイトジャンクションによって結合しており、分子が自由に通過するのをさらに防いでいます。[要出典]

BBBの破壊は高血圧、脳血管疾患、神経変性疾患、老化と関連している。[要出典]

炎症

炎症は血管機能を障害し、その結果、上記のような多くの病態生理を引き起こす可能性があります。高血圧は末梢炎症を伴い、脳室周囲器官（CVO）の活性化を介して中枢神経系機能に影響を及ぼす可能性があります。さらに、アンギオテンシンIIはこれらのCVOの活性化を介して血圧の神経制御にも役割を果たしています。[3]最近では、高血圧は免疫疾患として認識されています。[15]慢性炎症はBBBを損傷し、その結果、分子が中枢神経系に漏れ出します。これがアストロサイトとミクログリアを活性化し、脳内で免疫反応を引き起こします。神経炎症は、室傍核（PVN）などの血圧調節中枢にまで達し、交感神経興奮を増強させ、最終的には血圧の持続的な上昇につながります。[15]最も一般的な神経炎症マーカーは、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-1β（IL-1β）、および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）である。[15]

脳動脈の構造と機能

高血圧は、主にアンジオテンシンII受容体を介して、酸化ストレス、血管炎症、脳血流の変化を引き起こし、血管の構造と機能を再構築します。[3]高血圧は脳動脈の内腔径を減少させ、血管抵抗を増加させます。脳は心拍出量の約15～20%を受けており、この脳灌流の阻害は正常な神経機能に悪影響を及ぼします。[16]

脳症

高血圧と脳卒中

2つのラクナ梗塞のCTスキャン。虚血性脳卒中発生直後に、検出可能な病変が出現した。

高血圧は脳卒中の主な原因であり、研究では脳卒中のリスクが220％増加することが示されている[17] [18]。また、脳卒中は長期障害の主な原因です。[19]高血圧は動脈を弱め（小血管疾患）、血管が詰まったり破裂したりしやすくなります。動脈が詰まるとラクナ梗塞が起こり、血管が破裂すると脳内出血が起こります。次に、血液と酸素の供給が調節不全になるため、脳は虚血性障害に対してより脆弱になります。[19]具体的には、高血圧は、内包、脳幹、視床、小脳、基底核に栄養を供給する小さな抵抗動脈にダメージを与え、細胞死と組織変性を引き起こします。[3]また、血栓は動脈硬化を促進し、動脈を厚く硬くします。[20]本質的に、高血圧は脳卒中の最大の危険因子であり、脳卒中による組織損傷は認知機能低下の主要な危険因子であるため、脳卒中のリスクは血圧と認知機能の関係において媒介因子として機能する可能性がある。[21]生活習慣の改善に加えて、血圧管理は脳卒中予防の第一の治療法である。降圧薬は脳卒中に関連する認知機能障害に対する保護効果を示す。[3]

脳内出血のCTスキャン

高血圧→小血管疾患→ラクナ梗塞と脳内出血→組織損傷[要出典]

高血圧と血管性認知症

血管性認知症は、脳内の血管が損傷し、脳細胞が機能するために必要な栄養素を受け取ることができなくなることで発症します。[18]高血圧は、不十分な血流を介して脳の血管系を変化させ、血液脳関門（BBB）と脳血流の変化につながり、最終的には脳の構造と機能を弱めます。[3]血管性認知症は、虚血性梗塞、脳出血、白質病変、BBB機能不全、および/または微小血管変性によって特徴付けられます。[22]

複数の縦断的研究および横断的研究により、高血圧は58～90歳の参加者において血管性認知症の一般的な危険因子であることが示された。[23]さらに、縦断的研究および横断的研究のメタアナリシスでは、高血圧患者は正常血圧の人に比べて血管性認知症を発症する可能性が59%高いことが示された。[23]

高血圧とアルツハイマー病

高血圧とアルツハイマー病の関連には直接的な相関関係はありませんが、慢性高血圧は白質病変、ラクナ梗塞、神経斑、神経原線維変化など、アルツハイマー病の病理学的特徴と関連しています。[3]

1993年のフラミンガム研究では、未治療の血圧は、脳卒中歴のない55～88歳の成人の認知機能と逆相関していることが示されました。[24]さらに、介入試験であるACTIVE（自立した活力のある高齢者のための高度認知トレーニング）の二次データ分析と組み合わせた縦断的臨床試験研究では、高血圧患者は推論能力などの前頭葉を介した認知機能の低下が速いことが明らかになりました。[25]多くの研究で高血圧と認知機能低下の相関が示されていますが、シカゴ健康・高齢化プロジェクトなど、血圧と認知機能の関連がないとする研究もあります。[26]

現在の治療法

ライフスタイルの変更

  • 食生活の変化（塩分、砂糖、飽和脂肪を減らし、食物繊維、果物、野菜を増やす）
  • 定期的な運動
  • 禁煙
  • アルコール消費量の削減
降圧剤

薬理学的介入

複数の研究により、高血圧は加齢に伴う認知機能低下の発症と進行の主な要因であり、降圧療法は高血圧が認知機能に及ぼす影響を制御または軽減するのに役立つ可能性があることが示唆されている。[要出典]

1970年から2012年までのランダム化比較試験のメタアナリシスでは、降圧薬で血圧を下げると、心不全や脳卒中のリスクが減少することが示されました。[27]さらに、血管老化の疫学（EVA）の研究では、高血圧の参加者はミニメンタルステート評価（MMSE）で4ポイント低く、これらの参加者が認知機能低下を示す可能性が4.3倍高く、降圧薬を服用している参加者ではリスクが1.9倍に減少することが示されました。[28]しかし、降圧薬が認知機能低下に影響を及ぼすかどうかはまだ議論の余地があります。欧州収縮期高血圧研究による無作為化二重盲検試験では、高血圧に対する薬物介入を受けた参加者において、2年後の認知症発症率が50%低下し、アルツハイマー病および血管性認知症の発症率が55%減少したことが明らかになった。[29]薬物介入を受けた薬剤には、ニトレンジピン（カルシウムチャネル遮断薬）、エナラプリル（ACE阻害薬）、ヒドロクロロチアジド（利尿薬）などが含まれていた。ARB、β遮断薬、利尿薬、ACE阻害薬など、異なるクラスの降圧薬を対象とした様々な研究により、薬物療法は全般的に脳保護効果を有することが明らかになっているが、その効果は薬剤の種類やその作用機序によって異なる。[30] [31] [32]

アンジオテンシン変換酵素阻害剤

アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は、本質的にアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻害します。循環するアンジオテンシンII分子（血管収縮薬）の量が減少するため血管が弛緩し、ナトリウム利尿作用が促進され、血液量が減少します。これら全てが血圧を低下させます。臨床的によく処方されるACE阻害薬には、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ラミプリルなどがあります。 [要出典]

アンジオテンシン受容体拮抗薬

アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は、アンジオテンシンII型1受容体に結合して阻害することで、アンジオテンシンIIの作用を拮抗します。これにより、ARBは血管収縮を阻害し、ナトリウム利尿を促進し、酸化ストレスを軽減します。研究によると、高血圧患者では血管拡張能が低下しており、脳灌流が著しく低下し、認知機能に影響を与えることが示されています。ACE阻害薬とARBは、高血圧患者の脳灌流を改善します。[31] ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンは、臨床的に利用可能な一般的なARBです。[要出典]

アンジオテンシン2型受容体作動薬

AT2R作動薬は血管拡張を引き起こし、降圧作用を発揮します。虚血動物モデルにおいて、AT2Rの活性化は脳灌流を増加させることで梗塞領域を縮小し、スーパーオキシド産生を減少させ、神経細胞の分化と神経炎の増殖を促進するため、保護作用を示し、これらが相まって軸索変性と炎症を軽減します。[要出典]

ベータ遮断薬

ベータ遮断薬

β遮断薬はアドレナリンβ受容体の競合的拮抗薬であり、エピネフリンとノルエピネフリンの結合部位を遮断します。RAAS非依存的なメカニズムにより血圧を低下させ、血漿レニン活性とアンギオテンシンII濃度を低下させます。プロプラノロール、アテノロール、ブプラノロール、チモロールなどは、臨床的に利用可能なβ遮断薬の例です[要出典]。

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