ICAM-1（細胞間接着分子1）は、ヒトではCD54（分化クラスター54）としても知られるタンパク質であり、ICAM1遺伝子によってコードされています。 [ 5 ] [ 6 ]この遺伝子は細胞表面糖タンパク質をコードしており、典型的には内皮細胞および免疫系細胞に発現しています。CD11a / CD18またはCD11b / CD18型のインテグリンに結合し、ライノウイルスによって呼吸器上皮への侵入受容体としても利用されます。[7]

構造

ICAM-1は、抗体やT細胞受容体を含むタンパク質スーパーファミリーである免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーです。ICAM-1は、アミノ末端細胞外ドメイン、単一の膜貫通ドメイン、およびカルボキシ末端細胞質ドメインを有する膜貫通タンパク質です。ICAM-1の構造は重度のグリコシル化を特徴とし、タンパク質の細胞外ドメインは、タンパク質内のジスルフィド結合によって形成された複数のループで構成されています。タンパク質の主要な二次構造はβシートであり、研究者たちはICAM-1内に二量体化ドメインが存在すると仮定しています。[8]

関数

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、白血球および内皮細胞の膜に低濃度で継続的に存在する細胞間接着分子の一種である。サイトカイン刺激により、濃度は大幅に増加する。ICAM-1はインターロイキン-1（IL-1）および腫瘍壊死因子（TNF）によって誘導され、血管内皮、マクロファージ、リンパ球によって発現される。ICAM-1は、白血球上に存在する受容体であるLFA-1（インテグリン）のリガンドである。 [9]活性化されると、白血球はICAM-1/ LFA-1を介して内皮細胞に結合し、その後組織に移行します。[10] LFA-1は可溶性の形でも発見されており[11] 、これがICAM-1に結合して阻害すると考えられています。[12]

細胞シグナル伝達における役割

ICAM-1は、内皮細胞および白血球に関連する膜貫通タンパク質であり、細胞間相互作用の安定化と白血球の内皮細胞からの遊走促進における重要性が古くから知られています。近年、ICAM-1はヒトライノウイルスの細胞侵入部位として特徴付けられています。[13]これらの免疫応答との関連性から、ICAM-1がシグナル伝達に機能する可能性があるという仮説が立てられています。ICAM-1の結合は、キナーゼp56lynを含む多数のキナーゼを介したカスケードを介したシグナル伝達によって、炎症性白血球のリクルートメントなどの炎症誘発作用を引き起こします。

その他の機能

ICAM-1と可溶性ICAM-1は、血液精巣関門を形成するタイトジャンクションに拮抗作用を持ち、精子形成において重要な役割を果たしている。[14]

ICAM-1は重度のグリコシル化やその他の構造特性を有しているため、数多くのリガンドに対するタンパク質結合部位を有しています。ICAM-1は、数多くの免疫関連リガンドに対する結合部位を持っています。特に、ICAM-1は、マクロファージ接着リガンド1（Mac-1; ITGB2 / ITGAM）、白血球機能関連抗原1（LFA-1）、およびフィブリノーゲンに結合します。これら3つのタンパク質は、一般的に内皮細胞および白血球に発現しており、ICAM-1に結合して、血管外漏出や炎症反応などのプロセスにおいて、血管内皮を介した白血球の遊走を促進します。これらの結合特性の結果として、ICAM-1は、古典的に細胞間接着の機能が割り当てられています。

研究者たちは、ICAM-1がヒトライノウイルス（HRV）の主要グループが様々な細胞型に侵入するための結合部位として機能することを発見し、ICAM-1の単純な接着分子としての役割に疑問を抱き始めました。[8] ICAM-1は、熱帯熱マラリア原虫感染赤血球（PFIE）に対する親和性でも知られるようになり、 CD36を共発現する内皮へのPFIEの接着を媒介する相乗作用を示し、感染症におけるICAM-1の役割がさらに高まりました。[15]

ICAM-1の細胞間接着、血管外漏出、感染における役割がより深く理解されるにつれ、シグナル伝達におけるICAM-1の潜在的な役割が仮説として立てられました。近年のICAM-1に関する研究のほとんどは、この中心的な疑問と関連する疑問に焦点を当てています。研究者たちは、ICAM-1シグナル伝達が証明された場合、そのシグナル伝達のメカニズム、シグナル伝達が起こる条件と環境、そして関与するシグナル伝達カスケードの生物学的エンドポイントを特定する必要があると考えました。ICAM-1は、従来から接着分子およびウイルス侵入分子として説明されてきた機能に加え、シグナル伝達においても役割を果たしていることが、現在では説得力のある特徴づけで示されています。さらに、ICAM-1のシグナル伝達機能は、主に炎症誘発性経路に関連していると考えられます。特に、ICAM-1シグナル伝達は、マクロファージや顆粒球などの炎症性免疫細胞のリクルートメントを引き起こすと考えられます。[16]

ICAM-1 は正のフィードバックループにも関与し、 ICAM-2と競合して、白血球の内皮細胞遊走を促す炎症誘発性環境を維持している可能性がある。 mRNA およびタンパク質の両方の発現レベルにおいて、ICAM-1 連結は、正のフィードバックループにおいて ICAM-1 自身の発現をアップレギュレーションすることがわかった。さらに、RANTES mRNA およびタンパク質の発現も ICAM-1 連結によってアップレギュレーションされることがわかった。 RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressions and Secreted) は、顆粒球やマクロファージなどのさまざまな炎症性免疫細胞に対する炎症性メディエーター走化性サイトカインである。[17]しかし、ICAM-1 のシグナル伝達を完全に特徴付けるには、まだ多くの作業が必要である。 ICAM-1 と ICAM-2 のシグナル伝達環境の関係は、単なる相関関係を超えて確立されていない。 ICAMシグナル伝達と生体内炎症環境の実際の調節を関連付ける研究はまだ行われていません。シグナル伝達カスケードの網状構造の性質上、p56lyn、Raf-1、MAPKなどの様々なキナーゼを介したICAM-1シグナル伝達の下流エフェクターは、ほとんど解明されていません。これらのシグナル伝達分子間のクロストークをより徹底的に研究することで、ICAM-1のライゲーションとシグナル伝達によって生じる生物学的エンドポイントの解明が進む可能性があります。

臨床的意義

ICAM-1はくも膜下出血（SAH）に関与していることが示唆されています。多くの研究において、SAH患者のICAM-1値は対照群と比較して有意に上昇していることが示されています。[18] [19] ICAM-1は、SAH患者の70%にみられる二次症状である脳血管痙攣と直接相関していることは示されていませんが、抗ICAM-1抗体による治療は脳血管痙攣の重症度を軽減しました。

呼吸器上皮細胞によって発現される ICAM-1 は、ほとんどの風邪の原因物質であるライノウイルスの結合部位でもあります。

ICAM-1 は、炎症誘発性リンパ球および肥満細胞を動員してI 型過敏症反応を促進する眼アレルギーにおいて重要な役割を果たします。

ICAM-1は、腫瘍溶解性ウイルスであるコクサッキーウイルスA21（商品名Cavatak、 Viralytics社が開発）の主要な侵入受容体である。[20]

カンナビノイド CB2 受容 体作動薬は、様々な炎症誘発性メディエーターに曝露されたヒト脳組織および初代ヒト脳内皮細胞（BMVEC）におけるICAM-1およびVCAM-1表面発現の誘導を減少させることがわかっている。[21]

相互作用

ICAM-1はCD11a [ 22] [23] [24] EZR [25]およびCD18 [22] [26] [27]と相互作用することが示されている。

参考文献

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さらに読む

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  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のIntercellular+Adhesion+Molecule-1