イソクエン酸脱水素酵素1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

IDH1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスIDH1、HEL-216、HEL-S-26、IDCD、IDH、IDP、IDPC、PICD、イソクエン酸脱水素酵素（NADP(+)）1、細胞質、イソクエン酸脱水素酵素（NADP(+)）1
外部IDオミム：147700; MGI : 96413;ホモロジーン: 21195;ジーンカード：IDH1; OMA :IDH1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3417

15926

アンサンブル

ENSG00000138413

ENSMUSG00000025950

ユニプロット

O75874

O88844

RefSeq (mRNA)

NM_005896
NM_001282386
NM_001282387

NM_001111320
NM_010497

RefSeq（タンパク質）

NP_001269315
NP_001269316
NP_005887

NP_001104790
NP_034627

場所（UCSC）2章: 208.24 – 208.27 Mb1章: 65.2 – 65.23 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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可溶性イソクエン酸脱水素酵素1（NADP+）は、ヒトにおいて第2染色体のIDH1遺伝子によってコードされる酵素である。イソクエン酸脱水素酵素は、イソクエン酸から2-オキソグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は2つの異なるサブクラスに属し、1つは電子受容体としてNAD +を使用し、もう1つはNADP + を使用する。5つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、ミトコンドリアマトリックスに局在するNAD +依存性イソクエン酸脱水素酵素が3つ、ミトコンドリアに局在し、もう1つは主に細胞質に局在するNADP +依存性イソクエン酸脱水素酵素が2つである。各NADP +依存性アイソザイムはホモ二量体である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに存在するNADP +依存性イソクエン酸脱水素酵素である。この酵素は、PTS-1ペルオキシソーム標的シグナル配列を含む。ペルオキシソームにおけるこの酵素の存在は、2,4-ジエノイルCoAから3-エノイルCoAへの変換など、ペルオキシソーム内還元におけるNADPHの再生、ならびに2-オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のα-ヒドロキシ化における役割を示唆している。この細胞質酵素は、細胞質NADPH産生において重要な役割を果たしている。この遺伝子には、同じタンパク質をコードする選択的スプライシングを受けた転写産物バリアントが見つかっている。[RefSeq提供、2013年9月] [5]

構造

IDH1は3つのイソクエン酸脱水素酵素アイソザイムの1つで、他の2つはIDH2とIDH3であり、5つのイソクエン酸脱水素酵素遺伝子（IDH1、IDH2、IDH3A、IDH3B、IDH3G ）のいずれかによってコードされています。[6]

IDH1は細胞質内で非対称ホモ二量体を形成し、両タンパク質サブユニットによって形成される2つの親水性活性部位を介して機能を果たす。[7] [8] [9] [10] [11]各サブユニットまたはモノマーは、大ドメイン（残基1〜103と286〜414）、小ドメイン（残基104〜136と186〜285）、クラスプドメイン（残基137〜185）の3つのドメインで構成される。大ドメインにはロスマンフォールドが含まれ、小ドメインはα/βサンドイッチ構造を形成し、クラスプドメインは2つの積み重ねられた二本鎖反平行βシートとして折り畳まれる。βシートは大ドメインと小ドメインを結合し、反対側の2つの溝に挟まれている。深い溝（活性部位とも呼ばれる）は、一方のサブユニットの大小のドメインと、もう一方のサブユニットの小ドメインによって形成される。この活性部位には、NADP結合部位とイソクエン酸金属イオン結合部位が含まれる。浅い溝（バッククレフトとも呼ばれる）は、一方のサブユニットの両ドメインによって形成され、ホモ二量体IDH1の構造変化に関与する。最終的に、両サブユニットのクラスプドメインが絡み合い、4本鎖の逆平行βシートの二重層を形成し、2つのサブユニットと2つの活性部位を連結する。[11]

さらに、サブユニットの構造変化と活性部位の保存構造が酵素の活性に影響を与える。開いた不活性型では、活性部位構造はループ状となり、一方のサブユニットは非対称な開いた構造をとり、もう一方のサブユニットは準開いた構造をとる。[9] [11]この構造により、イソクエン酸は活性部位に結合し、IDH1を活性化する閉じた構造を誘導する。[9]閉じた不活性型では、活性部位構造はαヘリックスとなり、金属イオンをキレートすることができる。中間の半開いた型では、この活性部位構造は部分的に解けたαヘリックスとなる。[11]

C末端には、タンパク質をペルオキシソームに標的化するタイプ1ペルオキシソーム標的配列もある。 [11]

関数

イソクエン酸脱水素酵素であるIDH1は、グルコース代謝におけるTCA回路の一部として、イソクエン酸の可逆的な酸化的脱炭酸を触媒し、α-ケトグルタル酸（α-KG）を生成します。 [6] [7] [8] [10] [11] [12] IDH1はイソクエン酸および二価金属イオン補因子（通常はMg 2+またはMn 2+ ）と相互作用し、酵素反応中に形成される負に帯電した中間体を安定化させる重要な役割を果たします。IDH1はC2炭素上のヒドロキシル基で酸化を受け、この反応で電子が除去され、オキサロコハク酸が生成されます。この段階で、NAD(P)+は電子受容体として働き、これらの電子を獲得してNAD(P)Hに変換されます。続いて、オキサロコハク酸は脱炭酸反応を起こし、二酸化炭素分子が失われてα-ケトグルタル酸が形成されます。この段階では、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP+）が同時に還元されて、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）になります。[7] [8] [10] NADPHとα-KGは酸化ストレスに反応して細胞の解毒プロセスに機能するため、IDH1は間接的に酸化ダメージの緩和にも関与しています。[6] [7] [11] [13]さらに、IDH1は肝細胞のペルオキシソームにおける不飽和脂肪酸のβ酸化に重要な役割を果たしています。 [11] IDH1はグルコース誘発性インスリン分泌の調節にも関与しています。[6]注目すべきことに、IDH1はほとんどの組織、特に脳においてNADPHの主な産生者です。[7]細胞内では、IDH1は細胞質、ペルオキシソーム、小胞体に局在することが観察されている。[10] [13]

低酸素条件下では、IDH1はα-KGからイソクエン酸への逆反応を触媒し、グルタミノリシスを介してクエン酸の生成に寄与する。[6] [7]イソクエン酸は脂質代謝のためにアセチルCoAに変換されることもできる。[6]

突然変異

IDH1変異はヘテロ接合性であり、典型的にはコドン132の酵素活性部位のアミノ酸置換を伴う。[14]これらの変異は体細胞性であり、脳腫瘍や骨腫瘍などの癌化する可能性のある細胞で主に発生する。[15] [16]この変異により、正常な酵素機能が失われ、2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）が異常に生成される。[15]これは、酵素の結合部位の変化が原因で起こると考えられている。[17] 2-HGは、ヒストンおよびDNA脱メチル化酵素を含む多くのα-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼの酵素機能を阻害することがわかっており、ヒストンおよびDNAのメチル化に広範な変化を引き起こし、腫瘍形成を促進する可能性がある。[16] [18]

臨床的意義

この遺伝子の変異は酸性尿を伴う骨幹端 軟骨腫症を引き起こすことが示されている。[19]

IDH1の変異もがんに関与している。当初、IDH1の変異はヒト多形性神経膠芽腫の統合ゲノム解析で検出された。[20]それ以来、IDH1とその相同遺伝子IDH2の変異は、びまん性神経膠腫（びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫、乏突起膠腫、未分化乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、未分化乏突起膠腫、二次性神経膠芽腫を含む）で最も頻繁にみられる変異であることが明らかになった。[21] IDH1の変異はびまん性神経膠腫の発症において最初のヒットとなることが多く、IDH1の変異がこれらの脳腫瘍の形成における重要なイベントであることを示唆している。[22] [23] [24]野生型のIDH1遺伝子を持つ神経膠芽腫の全生存期間の中央値はわずか1年であるのに対し、IDH1変異を持つ神経膠芽腫患者の全生存期間の中央値は2年以上である。[25] IDH1/2変異を持つ様々な組織型の腫瘍は、放射線療法や化学療法に対する反応が改善されている。[26] [27] IDH1で最も研究されている変異はR132Hであり、腫瘍抑制因子として作用することが示されている。[28]

IDH1遺伝子のR132H変異は、神経膠腫における重要な予後指標であり、腫瘍発生の初期段階で頻繁に発生します。この変異は、主に低悪性度神経膠腫（WHO分類グレードIIおよびIII）および低悪性度神経膠腫の進行により発生する二次性神経膠芽腫で認められます。[29]この変異の存在は、IDH野生型神経膠腫と比較して生存率の向上と一般的に関連しています。

野生型のIDH1酵素は細胞質およびペルオキシソームで活性を示し、クエン酸回路の一環としてイソクエン酸からα-ケトグルタル酸（α-KG）への変換を触媒します。このプロセスにより、抗酸化防御と生合成プロセスを支える重要な分子であるNADPHが生成されます。

IDH1は変異すると、新形態形成を起こし、その機能を変化させます。変異した酵素はα-KGを腫瘍代謝産物であるD-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2HG）に変換します。D-2HGレベルの上昇は、α-KG依存性ジオキシゲナーゼを阻害することで正常な細胞プロセスを阻害し、エピジェネティックな変化、DNAの過剰メチル化、分化障害を引き起こします。[30]さらに、この変異はNADPHの消費を方向転換させ、酸化ストレスを増加させ、腫瘍の発生をさらに促進します。

D-2HGの蓄積と酸化ストレスの上昇は腫瘍微小環境の再構築に重要な役割を果たしており、R132H変異はIDH阻害剤の主要標的となっています。これらの治療法は、正常な代謝機能を回復させ、腫瘍の悪性度を低下させることを目的としており、神経膠腫治療の有望な道筋を示しています。

IDH1はびまん性神経膠腫で変異するだけでなく、ヒトの急性骨髄性白血病でも変異を持つことが示されています。[31] [32]

IDH1変異はドライバー変異と考えられており、腫瘍形成の初期段階で発生します。特に神経膠腫と多形性神経膠芽腫では、がん治療のための抗腫瘍免疫を誘導するための新しい腫瘍特異抗原として使用できる可能性が最近注目されています。[33]腫瘍ワクチンは、腫瘍特異的ペプチド抗原にさらされると、特定のがん細胞を標的とした体液性免疫応答と細胞傷害性免疫応答を活性化または増幅することにより、体の免疫システムを刺激することができます。

Schumacherらの研究では、免疫学的観点からこの魅力的な標的（イソクエン酸脱水素酵素1の変異）は、均一性および浸透性が高く、腫瘍特異的な新抗原となる可能性があり、ワクチン接種による免疫療法に利用できる可能性があることが示されています。その結果、IDH1変異神経膠腫の一部の患者は、変異IDH1領域に対する自発的な末梢CD4 + T細胞応答を示し、抗体産生B細胞が生成されました。変異IDH1ペプチドを用いたMHCヒト化トランスジェニックマウスのワクチン接種は、IFN-γ CD4 + Tヘルパー1細胞応答を誘発し、MHCクラスIIを介した内因性プロセシングと、変異IDH1を標的とする抗体の産生を示しています。予防的および治療的な腫瘍ワクチン接種により、MHCヒト化マウスに移植されたIDH1発現肉腫の増殖が抑制されました。この生体内データは、移植された腫瘍と既存の腫瘍の両方において特異的かつ強力な免疫反応を示している。[33]

薬剤ターゲットとして

IDH1の変異型および正常型は、コンピューター内および試験管内の両方で薬剤阻害について研究されてきた。[34] [35] [36] [37]イボシデニブは、IDH1変異を伴う再発性または難治性の急性骨髄性白血病（AML）の治療薬として、2018年7月に米国食品医薬品局（FDA）により承認された。[38]イボシデニブ（AG-120）は、自然界の腫瘍微小環境を反映して、マグネシウムおよび栄養素のレベルが低い状態で、黒色腫において強力な抗wtIDH1特性を示した。[39]ボラシデニブは、2024年8月に米国で医療用として承認されました。[40] [41]ボラシデニブは、感受性イソクエン酸脱水素酵素-1またはイソクエン酸脱水素酵素-2変異を有するグレード2の星状細胞腫または乏突起膠腫の患者に対する全身療法としてFDAによって承認された最初の薬剤です。[40]

イボシデニブは、変異型IDH1酵素を標的として設計された、選択性の高い低分子阻害剤です。[42]イボシデニブは、変異酵素を可逆的に阻害することで作用し、腫瘍代謝物であるD-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2HG）の産生を効果的に減少させます。D-2HGレベルを低下させることで、イボシデニブは急性骨髄性白血病（AML）や胆管癌などのIDH1変異癌でしばしば阻害される正常な細胞分化を回復させます。[43]

この治療法は、D-2HG濃度を変化させることで、IDH1変異によって引き起こされる癌化の鍵となる細胞代謝とエピジェネティック制御の両方のプロセスに影響を及ぼすという考えに基づいています。具体的には、イボシデニブは、ヒト癌において最もよく見られるR132残基のIDH1変異、特にR132HおよびR132C変異を標的とします。

in vitro試験において、イボシデニブは野生型酵素よりも著しく低い濃度で変異IDH1を阻害することが示されています。この高い特異性により、正常な代謝プロセスへの影響が最小限に抑えられ、治療効果が向上し、オフターゲット効果も低減します。この薬剤の標的作用は、IDH1変異によって引き起こされる根本的な代謝異常に対処することで、個別化がん治療への期待を高めます。

臨床試験では、イボシデニブがIDH1変異癌患者の転帰を改善するのに有効であることが実証されており、D-2HGレベルを低下させる能力はその作用機序の重要な要素である。[44]

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