IKBKAP
B細胞におけるκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害剤、キナーゼ複合体関連タンパク質
識別子
シンボルIKBKAP
代替記号FD、DYS、ELP1、IKAP、IKI3、TOT1、FLJ12497、DKFZp781H1425
NCBI遺伝子8518
HGNC5959
オミム603722
参照シーケンスNM_003640
ユニプロットO95163
その他のデータ
軌跡第9章13節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

IKBKAP （B 細胞におけるカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害剤、キナーゼ複合体関連タンパク質）は、IKAP タンパク質をコードするヒト遺伝子であり、脳細胞を含むすべての組織タイプでさまざまなレベルで普遍的に発現しています。[ 1 ] IKAP タンパク質は、6 つのタンパク質からなる推定ヒトホロエロンゲーター複合体の組み立てにサブユニットとして関与していると考えられています。 [ 2 ]これにより、 RNA ポリメラーゼ IIによる転写伸長が可能になります。さらに、IKAP タンパク質はニューロンの発達に不可欠であることが示され、特定の細胞タイプでの IKAP の発現低下が、重篤な神経発達障害である家族性自律神経失調症の分子基盤であることが示唆されています。[ 3 ] さまざまな生物における IKAP タンパク質機能に関連付けられている他の経路には、tRNA修飾、細胞運動、[ 4 ]および細胞質ストレスシグナリングがあります。[ 1 ] IKBKAP遺伝子の相同遺伝子は、他の複数の真核生物モデル生物においても同定されている。注目すべき相同遺伝子としては、酵母のElp1 、[ 5 ]マウスのIkbkap、[ 6 ]ショウジョウバエのD-elp1などが挙げられる。ショウジョウバエ相同遺伝子（D-elp1）はRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を有し、 RNA干渉に関与する。

IKBKAP 遺伝子は、 9 番染色体の長腕 (q 腕) の位置 31、塩基対108,709,355 から塩基対 108,775,950 までにあります。

機能とメカニズム

当初、ヒトのIKBKAP遺伝子は、 NF-κBシグナル伝達経路における炎症性サイトカインシグナル伝達に関与するIκB酵素キナーゼ（IKK）複合体の足場タンパク質（IKAP）をコードしていると考えられていました。[ 7 ]しかし、研究者がゲルろ過法を用いてIKAPを含む分画に含まれるIKK複合体を同定できなかったため、この仮説はその後反証され、IKAPはNF-κBシグナル伝達経路における役割を果たしていないことが示されました。[ 8 ]

Elp1 の二量体化は、Elongator 複合体の組み立てに不可欠です。

その後、IKAPは哺乳類のJNKシグナル伝達経路において、ストレス刺激に反応して活性化される細胞質足場タンパク質として機能することが発見されました。研究者らは、生体内実験において、紫外線やTNF-α （炎症性サイトカイン）などのストレス因子の曝露によってIKAPとJNKが直接相互作用することを明らかにしました。[ 1 ]

IKAPは現在、ヒトの転写伸長においても役割を果たしていることが広く認められている。RNAポリメラーゼIIホロ酵素は、RNAポリメラーゼII伸長複合体として知られる多サブユニットヒストンアセチルトランスフェラーゼエレメントの一部を構成しており、IKAPはそのサブユニットの一つである。 [ 9 ] 伸長複合体とRNAポリメラーゼIIホロ酵素の結合は、特定の標的遺伝子の新生pre-mRNAへのその後の結合、ひいてはそれらの転写の成功に必要である。[ 10 ]具体的には、細胞内で、IKAPの発現低下による機能的な伸長複合体の枯渇が、細胞移動に関与する遺伝子の転写に大きな影響を与えることが判明している。[ 11 ]

酵母では、実験データから、エロンゲーター複合体がエキソサイトーシスからtRNAの修飾まで、様々なプロセスで機能していることが示されています。 [ 12 ]この発見は、エロンゲーター複合体の機能が種間で保存されていないことを示しています。

家族性自律神経失調症

家族性自律神経失調症（ライリー・デイ症候群とも呼ばれる）は、感覚神経系および自律神経系のニューロン数が異常に少ないことを特徴とする複雑な先天性神経発達疾患です。患者には、消化器機能障害、脊柱側弯症、無痛症などの症状が現れます。この疾患は特にアシュケナージ系ユダヤ人に多く見られ、出生児3600人中1人が家族性自律神経失調症を発症します。[ 3 ]

2001年までに、家族性自律神経失調症の遺伝的原因は、染色体9q31上の177kbに及ぶ機能不全領域に局在することが特定されました。診断された患者の血液サンプルを用いて、関与領域の配列決定に成功しました。この領域で特定された5つの遺伝子のうちの1つであるIKBKAP遺伝子は、家族性自律神経失調症の症例の99.5%以上で一塩基変異を有することが判明しました。[ 3 ]

シトシンからチミンへの遷移として圧倒的に注目されている一塩基変異は、IKBKAP pre-mRNAのイントロン20の5'スプライスドナー部位に存在している。これによりスプライシング機構のリクルートが妨げられ、最終的なmRNA産物ではエクソン19がエクソン21に直接スプライシングされ、エクソン20はイントロンとともにpre-mRNAから除去される。最終的なmRNA産物からエクソンが意図せず除去されることをエクソンスキッピングという。[ 3 ]したがって、影響を受けた組織内では機能的なIKAPタンパク質の発現レベルが低下している。しかし、この疾患は組織特異的である。リンパ芽球は、変異が存在していても、ある程度の機能的なIKAPタンパク質を発現し続ける可能性がある。対照的に、IKBKAP遺伝子に一塩基変異を持つ脳組織は、主に、機能しない短縮された変異IKAPタンパク質を発現する。[ 3 ] IKAPの発現低下によって家族性自律神経失調症の表現型がどのように誘発されるのか、その正確なメカニズムは不明であるが、転写調節に関与するタンパク質として、様々なメカニズムが提唱されている。そのような説の一つは、野生型の感覚ニューロンと自律神経ニューロンの発達に重要な遺伝子が不適切に転写されていることを示唆している。[ 3 ]この研究をさらに進めると、神経系において細胞移動に関与する遺伝子が障害され、それがこの疾患の基盤を形成していることが示唆されている。[ 4 ]

報告されている少数の家族性自律神経失調症症例において、研究者らはアミノ酸（タンパク質の構成要素）の変化を引き起こす他の変異を特定しました。これらの症例では、IKAPタンパク質のアミノ酸鎖の696番目のアルギニンがプロリンに置換される（Arg696Proとも表記）、または914番目のプロリンがロイシンに置換される（Pro914Leuとも表記）ことが知られています。これらの変異が組み合わさることで、結果として生じるIKAPタンパク質の機能不全を引き起こします。[ 13 ]

常染色体劣性疾患であるIKBKAP遺伝子の2つの変異アレルが、この疾患の発症に必要である。しかしながら、家族性自律神経失調症の病因としてよく知られている同じ一塩基変異が優位であるにもかかわらず、罹患表現型の重症度は家族内および家族間で異なる。[ 3 ]

カイネチン（6-フルフリルアミノプリン）は、生体内でスプライシング欠陥を修復し、野生型IKBKAP mRNAの発現を増加させる能力を有することが見出されている。カイネチンが将来の経口治療薬として適切であるかどうかを評価するには、さらなる研究が必要である。[ 14 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c Holmberg C, Katz S, Lerdrup M, Herdegen T, Jäättelä M, Aronheim A, Kallunki T (2002). 「細胞質ストレスシグナル伝達におけるIκBキナーゼ複合体関連タンパク質の新たな特異的役割」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (35): 31918–28 . doi : 10.1074/jbc.M200719200 . PMID  12058026 .
  2. ^ Mezey E、Parmalee A、Szalayova I、Gill SP、Cuajungco MP、Leyne M、Slaugenhaupt SA、Brownstein MJ (2003 年 9 月)。 「スプライスと男性について: ラットにおける IKAP mRNA の分布は、家族性自律神経失調症の病因について何を教えてくれますか?」脳の研究。983 ( 1–2 ): 209–14 .土井: 10.1016/s0006-8993(03)03090-7。PMID 12914982。S2CID 24160053。  
  3. ^ a b c d e f g Slaugenhaupt SA, Blumenfeld A, Gill SP, Leyne M, Mull J, Cuajungco MP, Liebert CB, Chadwick B, Idelson M, Reznik L, Robbins C, Makalowska I, Brownstein M, Krappmann D, Scheidereit C, Maayan C, Axelrod FB, Gusella JF （2001年）。「IKBKAP遺伝子におけるスプライシング変異の組織特異的発現は家族性自律神経失調症を引き起こす」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。68 (3): 598–605 .土井: 10.1086/318810。PMC 1274473。PMID 11179008。  
  4. ^ a bクローズ P、クレッペ C、コルネーズ I、チャリオット MA、チャリオット A (2007)。 「[IKAP タンパク質とエロンゲーター複合体の分子的および細胞的特徴付け。家族性自律神経失調症への影響]」。ベルギー王立医学アカデミー紀要と記憶。162 ( 5–6 ): 315–22 . PMID 18405001。 
  5. ^ Rahl PB, Chen CZ, Collins RN (2005年3月). 「FD病症候群タンパク質の酵母ホモログであるElp1pは、転写伸長とは独立してエキソサイトーシスを負に制御する」 . Molecular Cell . 17 (6): 841–53 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.018 . PMID 15780940 . 
  6. ^ Cuajungco MP, Leyne M, Mull J, Gill SP, Gusella JF, Slaugenhaupt SA (2001年9月). 「マウスIkbkap遺伝子のクローニング、特性評価、およびゲノム構造」. DNA and Cell Biology . 20 (9): 579– 86. doi : 10.1089/104454901317094990 . PMID 11747609 . 
  7. ^ Cohen L, Henzel WJ, Baeuerle PA (1998年9月). 「IKAPはIkappaBキナーゼ複合体の足場タンパク質である」. Nature . 395 ( 6699): 292–6 . Bibcode : 1998Natur.395..292C . doi : 10.1038/26254 . PMID 9751059. S2CID 4327300 .  
  8. ^ Krappmann D, Hatada EN, Tegethoff S, Li J, Klippel A, Giese K, Baeuerle PA, Scheidereit C (2000年9月). 「I kappa B キナーゼ（IKK）複合体は三者構成であり、IKK gamma を通常の構成要素として含むが、IKAP は含まない」 . The Journal of Biological Chemistry . 275 (38): 29779–87 . doi : 10.1074/jbc.M003902200 . PMID 10893415 . 
  9. ^ Hawkes NA, Otero G, Winkler GS, Marshall N, Dahmus ME, Krappmann D, Scheidereit C, Thomas CL, Schiavo G, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Svejstrup JQ (2002年1月). 「ヒトエロンゲーター複合体の精製と特性解析」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (4): 3047–52 . doi : 10.1074/jbc.M110445200 . PMID 11714725 . 
  10. ^ Xu H, Lin Z, Li F, Diao W, Dong C, Zhou H, Xie X, Wang Z, Shen Y, Long J (2015年8月). 「エロンゲータータンパク質1の二量体化はエロンゲーター複合体の組み立てに必須である」 .米国科学アカデミー紀要. 112 (34): 10697–702 . Bibcode : 2015PNAS..11210697X . doi : 10.1073/ pnas.1502597112 . PMC 4553795. PMID 26261306 .  
  11. ^ Close P, Hawkes N, Cornez I, Creppe C, Lambert CA, Rogister B, Siebenlist U, Merville MP, Slaugenhaupt SA, Bours V, Svejstrup JQ, Chariot A (2006年5月). 「伸長因子欠損細胞における転写障害および細胞遊走障害：家族性自律神経失調症への示唆」 . Molecular Cell . 22 (4): 521–31 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.04.017 . hdl : 2268/2904 . PMID 16713582 . 
  12. ^ Huang B, Johansson MJ, Byström AS (2005年4月). 「ワブルウリジンtRNA修飾の初期段階にはエロンゲーター複合体が必要」 . RNA . 11 ( 4): 424–36 . doi : 10.1261/rna.7247705 . PMC 1370732. PMID 15769872 .  
  13. ^ Anderson SL, Coli R, Daly IW, Kichula EA, Rork MJ, Volpi SA, Ekstein J, Rubin BY (2001年3月). 「家族性自律神経失調症はIKAP遺伝子の変異によって引き起こされる」 . American Journal of Human Genetics . 68 (3): 753–8 . doi : 10.1086/318808 . PMC 1274486. PMID 11179021 .  
  14. ^ Axelrod FB, Liebes L, Gold-Von Simson G, Mendoza S, Mull J, Leyne M, Norcliffe-Kaufmann L, Kaufmann H, Slaugenhaupt SA (2011年11月). 「カイネチンは家族性自律神経失調症患者におけるIKBKAP mRNAスプライシングを改善する」 . Pediatric Research . 70 (5): 480–3 . doi : 10.1203/PDR.0b013e31822e1825 . PMC 3189334. PMID 21775922 .  

さらに読む

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