IQGAP1

IQGAP1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスIQGAP1、HUMORFA01、SAR1、p195、IQモチーフ含有GTPase活性化タンパク質1
外部IDオミム: 603379 ; MGI : 1352757 ;ホモロジーン: 74514 ;ジーンカード: IQGAP1 ; OMA : IQGAP1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

8826

29875

アンサンブル

ENSG00000140575

ENSMUSG00000030536

ユニプロット

P46940

Q9JKF1

RefSeq (mRNA)

NM_003870

NM_016721

RefSeq（タンパク質）

NP_003861

NP_057930

場所（UCSC）15章: 90.39 – 90.5 Mb7章: 80.36 – 80.48 Mb
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ウィキデータ
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Ras GTPase活性化様タンパク質IQGAP1（IQGAP1）はp195としても知られ、ヒトではIQGAP1遺伝子によってコードされる普遍的に発現するタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] IQGAP1は、アクチン細胞骨格の組織化、転写、細胞接着から細胞周期の調節に至るまで、さまざまな細胞プロセスの調節に関与する足場タンパク質である。

歴史

IQGAP1は1994年に発見されました。[ 5 ] その名称は、RasGAP関連ドメイン（GRD）がSar1 GTPaseと配列相同性を持つことに由来しています。[ 8 ] IQGAP1はGTPase活性化タンパク質（GAP） として働き、 ras GTPaseを活性型GTPからGDP結合型へと切り替えるのを促進するのではないかと考えられていました。しかし、IQGAPのGAPドメインがsar1と相同性を持ち、IQGAP1がRho GTPaseのRac​​1とCdc42に結合するという事実にもかかわらず、IQGAPは実際にはGAP機能を持っていません。その代わりに、IQGAPはRAC1とCDC42の活性型（GTP結合型）にGDP結合型よりも高い親和性で結合し、生体内で活性型を安定化させます。[ 9 ]

IQGAP1は現在、細胞接着、アクチン細胞骨格、細胞周期[ 9 ]、およびその他の細胞機能を制御するシグナルを統合するタンパク質骨格として認識されています。IQGAPは、癌の進行 に関与する多くのシグナル伝達経路の結節点として機能するため、治療標的として特に興味深いものです。

表現

ヒト組織におけるIQGAP1の発現解析により、この骨格は多かれ少なかれ普遍的に発現していることが示唆されている。[ 10 ] IQGAP1は通常、核、細胞膜、細胞質に存在している。言い換えれば、細胞全体だけでなく、あらゆる組織型に存在している。また、発現解析により、IQGAP1は多くの癌で過剰発現していることが示唆されており、より悪性度の高い大腸癌や卵巣癌では、IQGAP1は腫瘍の浸潤先端に局在しており、細胞の動員に役割を果たしていることが示唆されている。[ 8 ]重要なのは、転移細胞 で発現増加を示す遺伝子の約10%がIQGAP1の結合パートナーであるということである。[ 8 ]

ドメイン

IQGAP1は5つのドメインを持つ190 kDaのタンパク質です。[ 9 ] タンパク質ドメインとは、生物学において複数回出現し、周囲のタンパク質から独立して存在できるタンパク質のサブセクションです。他のタンパク質のサブセクションと非常に類似しており、現在のタンパク質から切り取られて単独で存在・機能することも、新しいタンパク質鎖に貼り付けられても正常に機能することもできます。タンパク質のこの領域はアミノ酸配列と構造が保存されているため、機能や結合パートナーによって特徴付けることができます。IQGAP1には、他のアミノ酸によって区切られた5つのよく知られたドメインがあります。

IQGAP1 のドメイン。
IQGAP1タンパク質

IQGAP1はN末端（タンパク質の先端）からカルポニン相同ドメイン（CHD）を含んでおり、アクチン結合[ 11 ]を媒介し、カルポニンに結合する。

WW、またはポリプロリンタンパク質-タンパク質ドメインは、機能的に保存された2つのトリプトファンWにちなんで名付けられ、他のタンパク質のプロリンに富む領域と関連するタンパク質-タンパク質相互作用ドメインです。[ 12 ] [ 13 ]

WWドメインの後に4つのIQモチーフが続き、IQドメインを形成します。このドメインは、カルシウムセンサーとして知られるタンパク質であるカルモジュリン[ 14 ]と結合し、多くの標的タンパク質に結合して制御することができます[ 15 ] 。

IQドメインの後にGRD（rasGAP関連ドメイン）が続く。このドメインはRas GTPase活性化タンパク質（GAP）の機能サブユニットと非常に類似しており、GAP機能を有すると考えられていた。IQGAP1はRho GTPaseであるCDC42とRAC1に結合するが、実際にはGAP機能を持たず、代わりにGTP結合タンパク質を活性状態で安定化させるという点で特異である。[ 16 ]

最後に、IQGAP1はβ-カテニンとE-カドヘリンとの結合に重要なRasGAP_cカルボキシ末端配列を有する。[ 9 ]

IQGAP1の相同遺伝子は酵母、線虫、ヒト（および他の哺乳類）など多様な種で知られているが、そのドメインは必ずしも高度に保存されているわけではない。[ 9 ]

IQGAP1は、IQGAPファミリーのスキャフォールドタンパク質の中で最もよく研​​究されているメンバーです。このファミリーの他の2つのメンバーであるIQGAP2とIQGAP3は、IQGAP1と比較して発現パターンがはるかに限定されています。IQGAP2は肝臓、胃、血小板に存在し、IQGAP1と62%の相同性を示しますが[ 9 ] 、病理学的には大きく異なる機能を持つようです[ 17 ] 。

脳では、IQGAP3は神経細胞の形態形成に重要な役割を果たしていると思われる。[ 18 ]

関数

この遺伝子はIQGAPファミリーのメンバーをコードしています。このタンパク質は4つのIQドメイン、1つのカルポニン相同ドメイン、1つのRas-GAPドメイン、および1つのWWドメインを含みます。フォルミンDia1（ mDia1 ）などの細胞骨格の構成要素[ 19 ]、[ 20 ] 、細胞接着分子（CAM ）およびいくつかのシグナル伝達分子と相互作用して、細胞の形態と運動性を制御します。例えば、IQGAP1の発現は、細胞接着分子PTPmu（PTPRM）上での神経突起の伸展に必要です。[ 21 ] タンパク質の発現は、2つの胃癌細胞株で遺伝子増幅によって上方制御されており[ 7 ]、その過剰発現と明確な膜局在もさまざまな腫瘍で観察されています。[ 22 ]

相互作用

IQGAP1は多くのシグナル伝達経路が交差するノードです。そのため、多くの結合パートナーが存在し、その多くは細胞周期とアクチン細胞骨格の制御に重要な役割を果たしています。

IQGAP1 は以下と相互作用することが示されています。

足場としての機能

タンパク質結合だけでは興味深いストーリーは生まれません。それよりもはるかに重要なのは、結合イベントの結果です。結合によって標的タンパク質の局在は変化するのでしょうか？標的タンパク質を活性化するのでしょうか？あるいは、標的（またはエフェクター分子）の構造を何らかの形で変化させるのでしょうか？足場タンパク質であるIQGAP1は、多くの標的に結合して制御します。その役割は、多様な経路からのシグナル伝達を統合・仲介し、経路の主要なメンバーをクロストークから遮断することです。

IQGAP1 は多様なシグナル伝達経路を統合します。
IQGAP1 は多様なシグナル伝達経路を統合します。

スキャフォールドはシグナル伝達経路を組織化し、様々な細胞外シグナルが同じ標準的な経路メンバーによって様々な細胞出力にどのように伝達されるかを制御するのに役立ちます。[ 33 ] [ 34 ]一般的に、スキャフォールドは経路の出力、局在、および選択性を制御します。[ 35 ]

IQGAP1は、様々なシグナル伝達経路（アクチン細胞骨格、細胞接着、細胞周期、転写）に関与する足場として、多様な細胞機能を潜在的に連結する独自の能力を有しています。例えば、IQGAP1はアクチンへの直接結合とCdc42/Rac1を介した間接的な制御を通じてアクチンの動態に関与するだけでなく、細胞周期制御に関連するMAPK経路も調節します。したがって、IQGAP1はMAPKシグナル伝達（細胞運命の決定）を細胞骨格または細胞接着（それらの決定を実行する可能性）に連結している可能性があり、これはがん研究において重要な示唆です。

簡単に言えば、IQGAP1は多様な結合パートナーを持つことから、論理的には関連しているものの分子レベルでは異なる細胞機能間の橋渡し役として機能すると考えられます。上記の例では、アクチン細胞骨格の再編成は増殖（有糸分裂中の細胞質分裂）に不可欠です。IQGAP1は細胞がシグナルを感知し、それに応じて反応するのを助け、増殖シグナルと実際の細胞応答を結びつける上で重要な役割を果たしています。

主要な経路

ERK MAPK

Ras → Raf → MEK → ERK MAPKシグナル伝達経路は、細胞増殖、分化、アポトーシスのプロセスにおいて不可欠な役割を果たします。この経路はすべての真核生物で保存されています。

EGF、IGF-1、PDGF、NGFなど、様々な細胞外シグナルがERK-MAPK経路を誘導する。[ 33 ] IQGAP1を含むこの経路の様々な骨格は、この経路の活性に対する細胞応答を調節する役割を担っている。例えば、ある細胞株では、ある細胞外シグナルによる活性化は分化を誘導するが増殖は誘導しない可能性がある。一方、同じERK-MAPK経路が別の細胞外シグナルによって活性化されると、増殖は誘導するが分化は誘導しない。[ 33 ] IQGAP1は、EGFによる活性化時に経路の特異的な出力を担っていると考えられる。

IQGAP1はこのMAPKシグナル伝達経路の伝播において重要な役割を果たしている。IQGAPはb-RAF、[ 36 ] MEK1/2、ERK1/2に直接結合し、EGF刺激によるERKのリン酸化（活性化）に必須である。[ 37 ] [ 38 ]

細胞骨格制御（アクチンダイナミクス）

アクチンは、あらゆる真核細胞の細胞骨格の主要な構成要素です。アクチンの動態は細胞運動において重要な役割を果たします（フィラメントは運動する細胞の先端で構築され、後退する端で分解されます）。IQGAP1はアクチンに結合し、先端に局在してアクチン重合機構をリクルートすることでアクチンの動態に影響を与えます。[ 8 ] [ 9 ] [ 19 ]

IQGAP1は、アクチン細胞骨格の制御因子としてよく知られているRho GTPaseであるCDC42およびRAC1に結合し、その標的となる。 [ 39 ] [ 40 ]その名称にもかかわらず、IQGAP1はGAP機能を有しておらず、代わりに活性型Cdc42を安定化させる。活性型Cdc42の局所プールの増加は、アクチンフィラメントの形成を刺激し、ひいてはフィロポディアの形成を促進する。[ 9 ]

IQGAP1はアクチンを架橋することができ[ 41 ]、多くの生物において細胞質分裂に関与している[ 42 ]。

接着

カドヘリンは細胞表面に局在する接着タンパク質ファミリーであり、隣接するカドヘリンの細胞外領域を掴むことで細胞を隣接細胞に固定します。アクチンはαカテニンに結合し、αカテニンはβカテニンに結合し、βカテニンはEカドヘリンに結合します。Eカドヘリンは細胞外空間に突出して、隣接するEカドヘリンの細胞外ドメインを掴みます。IQGAP1は細胞間接触部に局在し、アクチン、βカテニン、Eカドヘリンに結合してこれらの接合を弱め、細胞間接着を低下させます。[ 9 ] [ 43 ] IQGAPは複合体からαカテニンを排除することで細胞接着を弱めます。[ 44 ]

活性RAC1はIQGAP1に結合してアクチンフィラメントを架橋し、IQGAP1がβ-カテニンと相互作用するのを防ぎ、細胞間接着を安定化させます。[ 45 ]しかし、IQGAP1がRac1に結合しない場合はβ-カテニンに結合し、カドヘリン-カテニン細胞接着複合体からα-カテニンを排除します。

転写

IQGAP1はβ-カテニンとの相互作用により、Wntシグナル伝達経路を介した転写にも影響を及ぼす。[ 8 ] β-カテニンは通常、複合体に隔離され核外に排出されるが、WNT活性化によりこの複合体は分解され、β-カテニンは核に移行し、そこで転写プログラムを活性化する。IQGAP1はβ-カテニンに結合し、β-カテニンの転写標的の核局在と発現を増加させる。

臨床的意義

IQGAP1は細胞骨格のダイナミクス、転写、細胞接着、細胞周期、そして形態形成に関与しており、これら全てが癌において破綻しています。IQGAP1はこれらの経路全てを横断する調節タンパク質として、多くの経路を連結し、適切な伝播にも関与しています。癌はこれらの細胞プロセスの多くの阻害を特徴とする疾患であるため、IQGAP1は理にかなった癌遺伝子候補であり、治療標的でもあります。

発現解析により、IQGAP1は大腸がん、扁平上皮がん、乳がん、胃がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がんに関与していることが示唆されており[ 46 ]、これらのがんの中には、IQGAP1の発現レベルが高いほど予後が悪いことを示すものもある[ 47 ] 。

癌が転移するためには、細胞が遊走能を獲得し、他の組織に侵入する必要があります。IQGAP1はRac1/CDC42を介して細胞接着とアクチンの動態を制御します。

正常細胞において、IQGAP1はアクチンのターンオーバーが活発な領域に局在する。この特徴は浸潤組織においても同様に見られ、IQGAP1は遊走細胞の先端部に局在する。[ 8 ] IQGAP1の過剰発現は、ヒト乳癌上皮癌細胞株（MCF-7細胞）における遊走および浸潤の増加と関連していた。[ 8 ] [ 48 ] IQGAP1は、 ERK-MAPK経路の調節を介して、増殖および分化 の調節解除にも関与している可能性がある。

IQGAP1は腫瘍形成に必要である可能性がある。MCF-7癌細胞におけるIQGAP1のノックダウンは、悪性表現型（血清依存性増殖および足場非依存性増殖）を減少させた。IQGAP1を過剰発現するMCF-7細胞を注入したマウスの100%に腫瘍が発生し、これらの腫瘍は高度に浸潤性であった。対照群のMCF-7細胞ではマウスの60%に腫瘍が形成されたが、IQGAP1が安定的にノックダウンされたMCF-7細胞では20%の割合でしか腫瘍が形成されなかった。[ 48 ] IQGAP1が様々な結合パートナーを介して腫瘍形成/浸潤を調節するメカニズムは非常に興味深い。

IQGAP1ヌルマウスは顕著に正常に見え、唯一の生活史異常は胃肥大の増加である。[ 49 ]したがって、IQGAP1のノックダウンは恒常性組織にほとんど影響を与えないが、その発現は癌において重要である 場合、IQGAP1は効果的な治療標的となる可能性がある。

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