IRG

免疫関連グアノシントリホスファターゼ（IRG）は、初期の免疫応答の一部として活性化されるタンパク質です。IRGは様々な哺乳類で報告されていますが、マウスにおいて最もよく特徴づけられています。IRGの活性化はほとんどの場合、免疫応答によって誘導され、特定の病原体の排除につながります。

図1: マウスIRGの結晶構造（PDB id 1TQ6）

背景

インターフェロン（IFN）誘導性GTPaseには、ミクソウイルス耐性タンパク質（Mx）、グアニル酸結合タンパク質（GBP）、免疫関連GTPaseタンパク質（IRG）、超巨大誘導性GTPaseタンパク質（VLIG）の4つのタンパク質ファミリーが含まれます。IRGは、感染時に貪食液胞に局在してこれを破壊することで、液胞病原体に対する耐性を付与します。マウスにおけるIRGの活性化は、インターフェロンによって誘導されます。IRG遺伝子は、さまざまな脊椎動物と一部の無脊椎動物で特定されています。IRGは細胞内病原体に対する重要な免疫防御に関与しており、その結果、それらの病原体による免疫回避の標的となっています。細胞内原生動物寄生虫であるトキソプラズマ・ゴンディは、マウスのIRGを標的とすることで、宿主の免疫応答からの耐性を可能にすることが示されています。

IRGの進化

IRGは無脊椎動物から進化した

脊椎動物の進化的起源を究明する研究は、免疫システムプロセスの発達の理解につながり、さらに、病原体がこれらの選択可能な遺伝的形質を回避し、停止することを学習した方法と理由という疑問に答えるものである。無脊椎動物Branchiostoma floridiaeでは、8つの機能的IRG遺伝子と4つの擬似IRG遺伝子が同定されている。[1] Liらは、病原体と病原性物質によって誘導されたときのさまざまな免疫部位におけるBranchiostoma japonicum の機能的IFN誘導性GTPase遺伝子の発現パターンを決定した。この証拠は、IRGが頭索動物で免疫関連能力で機能している可能性を示唆している。しかし、B. japonicumや他のナメクジウオ種はIFNとIFN受容体遺伝子を持たないため、これらのIRGはIFN活性化経路による誘導なしに機能するというパラドックスが残る。 [2] IRGはカンブリア爆発 以前に自然免疫機構として存在していた可能性があり、脊椎動物の適応免疫系の進化とともにIFNがIRG機能を調節するように進化した可能性がある。

脊椎動物は全体としてIRG遺伝子の配列を進化させてきたが、これは病原体間の様々な相互作用の進化に起因すると考えられる。C57BL /6マウスには23個のIRG遺伝子があり、そのうち21個は病原体に対する抵抗性に機能する可能性がある（そのうち6個は十分に特徴付けられている）[3]。一方、ヒトでは機能的なIRG遺伝子（IRGM）は1個と擬似遺伝子が1個しか進化していない[4]。 マウスを用いた研究では、様々な細胞種におけるタイプ2エフェクター分子IFNγの重要性が明らかにされており[5] [6]、さらにこれらのタンパク質が細胞内病原体抵抗性において重要な役割を担っていることが明らかにされている[7] 。

相同遺伝子である Irgc（別名：Cinema）はヒトとマウスに存在します。これらの相同遺伝子はIFN誘導性ではなく、両哺乳類の精巣でのみ発現します。[3] イヌ科とゼブラフィッシュでは複数のIRG遺伝子が同定されていますが、モデル生物であるフグ科（フグ）ではほとんど同定されていません。ヒトのIRG遺伝子は霊長類の分岐において失われたと考えられています。[1] [3]種間および種内の変異は、宿主病原体相互作用におけるこの特定の要素の進化的変化の速度が速いことを示唆しており、ヒト免疫学の研究にモデル系を用いることの限界を理解することの重要性を浮き彫りにしています。

メカニズム

IRGへの依存性は、マウス研究において最もよく例証されています。IRGの機能を明らかにするために、マウスノックアウトモデルを用いた複数の研究が行われています。リソソームの成熟と液胞の破壊を介した病原体排除機構が明らかにされています。さらに、IRGは感染時の造血バランスの制御にも関与していることが示唆されています。マイコバクテリウムに感染したIrg1ノックアウトマウスでは、造血幹細胞の増殖が不十分なために汎血球減少症が認められました。[8]

IRGとマウス

図2：遺伝子多型の影響。IRG遺伝子座位における宿主の多型は、細胞が空胞化した病原体を排除する能力を変化させる可能性がある。一方、エフェクタータンパク質のコード変異を持つ病原体は、感染に対する細胞応答を回避し、病原体許容環境を作り出す可能性がある。

マウスゲノムは23のIRGをコードしており、そのうちのいくつかは多くの細胞型（肝臓、心臓、脾臓、腸、胸腺、肺、精巣、腎臓、脳、皮膚）で広く発現していることが実証されており[9] 、強力な免疫エフェクター分子であるインターフェロンガンマ（IFNγ）への曝露後に大幅にアップレギュレーションされます。 [10] IRGは、活性モードとメカニズムに基づいてさらに2つのクラスに分類されます。GSKクラス（Irga6、Irgb6、およびIrgd）はGTPaseの標準的なグループであると考えられていますが、活性部位のリジンからメチオニンへの変異を持つ2番目のグループのGMSタンパク質は、グアノシンヌクレオチド解離阻害剤（GDI）に似た方法でヌクレオチド結合モチーフと会合することにより、早期活性化を防ぐように機能します。 [11] [12] IRGの細胞内局在はさまざまである。Irga6とIrgm3は主に小胞体内に見られ、Irgm1とIrgm2はゴルジ体に局在し、[13]少なくとも2つのIRG（Irgb6とIrgd）は主に細胞質内に見つかっている。[14]トキソプラズマ・ゴンディが細胞内に侵入すると、IRGは2～30分以内に寄生胞膜（PVM）上に急速に再分布する。 [12] PVMを装飾するおおよその順序は、Irgb6とIrgb10のローディングから始まり、Irga6、Irgd、Irgm2の順に続くことが定義されている。まれに、トキソプラズマ・ゴンディの液胞上にIrgm3がわずかに局在することも報告されている。 IRGの活性化は、GTP依存性のIRG-IRGオリゴマー化サイクルに従うと考えられている。[15]液胞への「パイオニア」IRGの積載は、協力的な方法で追加のIRGのリクルートメントを大幅に促進すると考えられている。

病原体は、液胞破壊複合体の形成に必要なIRGの完全な集合に至るまでの様々な段階を阻害する独自のメカニズムを共進化させてきた。その一例は、T. gondiiの 毒性株および組み換え型非毒性株の感染によって解明された。この複雑なメカニズムは、両種間の共進化的な相互作用を実証している。最近、 T. gondiiのI型ロプトリーエフェクター分子であるセリン-スレオニンキナーゼRop18が、「パイオニア」IRGを選択的にリン酸化して不活性化し、それによって単球内でのT. gondii液胞の集合、活性化、そして破壊を阻害することが示された。[16] [17]

IRGはトキソプラズマ感染において重要な役割を果たしているが、それに加えて、重要な負の調節IRG​​であるIrgm1を欠損したマウスでは、結核菌（Mycobacterium tb）の排除にも悪影響があることが示された。[10]排除のメカニズムには、IRGをマクロファージ内の結核菌を含むファゴソームに標的化するのを助ける脂質相互作用が関与していると考えられている。[18]

図3：多くの偏性細胞内寄生虫の侵入後、インターフェロンガンマの増加はIRGの合成増加につながる。活性化IRGの特定の状況と局在は、複数の統合された細胞経路の活性化につながり、宿主細胞の定着、寄生虫の死、および/または細胞死経路のいずれかによる感染細胞の死をもたらす。多くの病原体は、IRG活性化の下流の細胞プロセスの活性化に影響を与えるエフェクター分子を有する可能性がある。

感染のマウスモデルにおけるIRGの役割のもう一つの例は、ヒトに適応したクラミジア・トラコマティス封入体とマウスに適応したクラミジア・ムリダルム封入体の侵入後の転帰を変えるIRGの異なる動員によって実証されている。クラミジア・トラコマティス封入体は、リソソームとの融合による封入体の除去を助けるIRGの完全なレパートリーを動員する。[19]このモデルにおけるIRGの発現と活性の調節は、ホスホリパーゼC、 cPLA2、および上流のIFNシグナル伝達の両方のレベルに依存することがわかった。cPLA2ヌルマウス細胞は、クラミジア・トラコマティスで攻撃された場合、適切にcPLA2を発現する細胞と比較して病原体を除去する能力が低かった。[20]このモデルは、C. muridarumのエフェクター分子がIrgb10を改変することでマウスのIRGの封入体への蓄積を制限する機能を果たす一方で、ヒト病原体はマウスIRG応答を改変できないという共進化を強調している。 [19]このメカニズムには細胞オートファジー機構のさらなる関与が必要であり、これはT. gondiiのクリアランスにおける壊死経路の活性化 とは対照的である。[17] より精密なメカニズムには、細菌封入体とリソソームの融合に関与するオートファジー機構とIRGの協力、およびIRGの協調作用を操作するために使用される特定の細菌エフェクター分子を解明するためのさらなる研究が必要である。[21]

Irgm1は寄生虫除去において役割を果たしているだけでなく、TH1応答におけるIFNγへの曝露後に成熟CD4 + T細胞において細胞保護的な役割も示唆されている 。[22] Irgm1ヌルマウスは、Mycobacterium aviumとTrypanosoma cruziの両方に感染した後に汎血球減少症を発症することが報告されている。この表現型は、IFNγ/Irgm1の二重ノックアウトモデルにおいて回復した。これらの研究は、IRGの役割が空間的および時間的に高度に協調的に制御されているだけでなく、従来のファゴリソソームの発達と成熟以外にも、状況に応じた補助的な役割を果たしている可能性を示唆している。[22] [23]

IRGと人間

ヒトには推定IRG遺伝子が3つしか存在せず、そのうちIRGMはマウスIrgm1の相同遺伝子であることが知られている。[4] IRGMには4つのアイソフォーム（ad）が存在する。マウスIRGとは異なり、ヒトIRGMアイソフォームは常にヒトレトロウイルス因子ERV9の下で発現し、IFNγのレベルとは無関係である。IRGMbとIRGMdはC末端領域に推定G5（SAK）モチーフを有するが、他の2つのアイソフォームは有さない。[24] IRGMdは細胞質内に拡散してミトコンドリアに転座し、点状の点として現れる。さらに、ミトコンドリア膜脂質であるカルジオリピンに結合し、細胞小器官の形態変化に影響を与えることが示されている。一般的に、ヒトのIRGは、オートファジー、ミトコンドリア分裂、ミトコンドリア膜電位の変化、細胞死などのいくつかのプロセスにも影響を及ぼすことが示されています。

図4：ヒトIRGMの推定作用機序。中程度から低い発現レベルにおいて、IRGMは病原体の侵入、飢餓、IFNγレベルの上昇といったシグナルを常に監視する。病原体に遭遇すると、ミトコンドリア分裂経路が活性化し、オートファジーと微生物除去が誘導され、宿主細胞の生存が促進される。高発現すると、IRGMdはミトコンドリア膜結合脂質であるカルジオリピンに結合し、ミトコンドリア内に移行する。これにより脱分極が起こり、ミトコンドリア膜電位が低下し、Bax/Bak依存性のアポトーシス誘導性宿主細胞死が促進される。

マウスのIRGMと同様に、ヒトのIRGMはオートファジーにおいて役割を果たすことが示されているが、そのメカニズムは完全には解明されていない。LC3は哺乳類の組織に存在する微小管関連可溶性タンパク質である。細胞質タンパク質と細胞小器官はオートファゴソームに取り込まれ、LC3-IをLC3-IIに変換する。LC3-IIの存在はオートファジーのマーカーとして機能し、免疫蛍光法や免疫ブロット法で検出できる。[25] IRGMはマクロファージにおいてLC3-IをLC3-IIに変換するのを助ける。[4] IRGMには2つの役割がある。非常に低レベルで発現している場合は細胞内病原体から保護するが、アイソフォームa、c、dが過剰発現すると細胞死と炎症を引き起こす。

研究によると、IRGMの欠乏はクローン病や結核の危険因子となることが示唆されています。ヒトは細胞内細菌である結核菌に対する防御機構としてIRGMを利用しています。IRGMはファゴソームの成熟に重要な役割を果たすこと、そしてDRP1やFIs1といった他のミトコンドリア分裂タンパク質との相互作用により細胞内結核菌の数を減らすことが分かっています。[4] 特定の条件下では、ミトコンドリア分裂とそれに関連するタンパク質がオートファジーを促進するのに対し、ミトコンドリア融合はオートファジーを阻害します。オートファジー誘導条件下では、IRGMはROS（活性酸素種）の産生も増加させます。

IRGMdの高レベルはミトコンドリア分裂を誘発し、ミトコンドリア膜電位の低下を招き、宿主細胞死を引き起こします。分裂はミトコンドリアBax / Bak依存性アポトーシスにも関連しており、IRGMdはこれらのタンパク質を機能的に必要とします。IRGMによる細胞死はオートファジーとは独立しており、代わりに前述のアポトーシス促進因子に依存します。IRGM誘導性細胞死の結果、死滅細胞および壊死細胞は、クローン病に関与する炎症誘発性アラーミンである核内HMGB1を放出します。[24]

参考文献

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