イメージングバイオマーカー

画像バイオマーカーは、画像で検出できる生物学的特徴またはバイオマーカーです。 ^[1]医学では、画像バイオマーカーは患者の診断に関連する画像の特徴です。医療診断ではラジオミクスとも呼ばれます。たとえば、肺結節の肺がんリスクの決定には、多くのバイオマーカーが頻繁に使用されます。まず、 X 線、CT、またはMRIで検出された肺の単純な病変は、腫瘍の疑いにつながる可能性があります。病変自体がバイオマーカーとして機能しますが、病変の細部もバイオマーカーとして機能し、総合的に腫瘍のリスク評価に使用できます。肺結節評価に使用される画像バイオマーカーには、サイズ、棘状突起、石灰化、空洞化、肺内の位置、成長率、代謝率などがあります。画像から得られる各情報は、確率を表します。棘状突起は、病変ががんである確率を高めます。成長速度が遅い場合は良性腫瘍であることを示します。これらの変数は、患者の病歴、身体診察、臨床検査、病理学的所見と合わせて、診断候補を導き出すことができます。画像バイオマーカーは、CT、PET、SPECT、超音波、脳波、脳磁図、MRIなど、様々な技術を用いて測定できます。

歴史

画像バイオマーカーの歴史はX線そのものと同じくらい古い。ある種の病理を示すレントゲン写真の特徴は、X線の発見者であるヴィルヘルム・レントゲンにちなんで「レントゲン徴候」と初めて名付けられた。 ^[2]医用画像診断の分野が発展し、様々な画像診断法が用いられるようになるにつれ、画像バイオマーカーも量と複雑さの両面で成長し、最終的には化学画像診断へと発展した。

定量的イメージングバイオマーカー

定量的イメージングバイオマーカー（QIB）は、正常な生物学的プロセス、病的プロセス、または治療介入に対する反応の指標として比率または間隔尺度で測定された生体内画像から得られる客観的な特性である。^[3]定性イメージングバイオマーカーに対するQIBの利点は、患者の追跡調査や臨床試験で使用するのにより適していることである。頻繁に使用されるQIBの初期の例としては、がん患者の治療反応を評価するために腫瘍サイズの推移を測定するRECIST基準、出生前スクリーニングに使用されるNuchalスキャン、または多発性硬化症患者の病変負荷および脳萎縮の評価がある。その後のQIBは、物理的測定量または物理的測定量から得られる無次元量（例：zスコア）に焦点が当てられている。この種のQIBの例には、見かけの拡散係数^[4]、温度、磁化率、標準取込値（SUV）^[5] 、およびせん断波速度がある。これらの新しい QIB により計量トレーサビリティが実現し、測定の精度と精密度の基準が向上します。

臨床試験での使用

臨床試験は、エビデンスに基づく医療において最も貴重なデータ源の 1 つとして知られています。米国で医薬品、機器、または処置が常用承認されるためには、臨床試験で厳密にテストされ、十分な有効性が実証されなければなりません。残念ながら、臨床試験は非常に費用がかかり、時間がかかります。罹患率や死亡率などのエンドポイントは、臨床試験内でグループを比較するための尺度として使用されます。臨床試験で使用される最も基本的なエンドポイントである死亡率は、十分に評価するために何年も、時には何十年もの追跡調査が必要です。罹患率は、死亡率よりも測定が速い可能性がありますが、非常に主観的であることが多いため、臨床的に測定するのが非常に難しいエンドポイントでもあります。これらは、生理機能や病理の微妙な変化を臨床で検出される前に検出するために、臨床試験でバイオマーカーがますます使用されている理由の一部です。バイオマーカーは代替エンドポイントとして機能します。代替エンドポイントの使用により、臨床試験にかかる時間とリソースが大幅に削減されることが示されています。代替エンドポイントを使用すると、研究者は患者ではなくマーカーを評価できるため、参加者が自分自身をコントロールとして行動することができ、多くの場合、盲検化が容易になります。

代替エンドポイントに加えて、イメージングバイオマーカーは予測分類器として利用することができ、特定の治療に適した候補の選択を支援することができます。予測分類器は、治療に対する酵素反応を確実にするために、 分子イメージングにおいて頻繁に使用されます。

代替エンドポイントのFDA承認

米国議会と食品医薬品局（FDA）は、画像バイオマーカーの価値を認識しており、その使用を奨励する最近の措置がその証拠となっています。1997年に制定されたFDA近代化法は、医薬品の規制プロセスを改善するために制定されました。同法第112条は、臨床的ベネフィットを合理的に示唆する代替エンドポイントへの効果が示されている限り、重篤な疾患を治療する医薬品に対して迅速承認を与える明確な権限を与えています。その他の規定では、代替エンドポイントの有効性を確認するために、市販後の製品のモニタリングを可能にし、FDAに対し、重篤な疾患に対する代替エンドポイントの開発と使用を促進するプログラムを構築することを義務付けています。同法は医療機器における代替エンドポイントの使用について具体的に言及していませんが、第205条は、承認において「必要最小限の負担」の手段を用いることを義務付けています。^[6]文言は医薬品に関する規定よりもはるかに一般的ですが、代替エンドポイントは「最も負担の少ない手段」として適格となることが多いと一般的に認められています。

資格と検証

特定のバイオマーカーの臨床的意義を理解することは、困難なプロセスになる場合があります。代替エンドポイントを完全に確立するための認証には、適格性と検証という 2 つの段階があります。バイオマーカーが適格となるには、ある程度正式な適格性確認プロセスを経る必要があります。特定の用途についてイメージングバイオマーカーを適格とするには、IPRG にリクエストを提出する必要があります。非臨床および臨床レビュー部門から採用されたバイオマーカー適格性確認レビューチームが、バイオマーカーに関する状況と利用可能なデータを評価します。また、適格性確認研究戦略の方法と結果を評価し、最終的に承認または拒否を決定します。適格性確認後、バイオマーカーは、代替エンドポイントとしての使用が制限される場合があります。第 I 相および第 II相臨床試験では使用できますが、第 III 相試験では早期の無益性解析にのみ使用できます。

検証には、確率的検証と既知的検証の2つの段階があります。「確率的検証」には、その有効性について医学界または科学界で広く合意されていることが必要です。「既知的検証」には、マーカーの有効性を明らかにする科学的枠組みまたは証拠が必要です。^[7]完全な検証のためには、バイオマーカーは、治療群と対照群の差が、臨床転帰における治療群と対照群の差と同等であることを実証する必要があります。バイオマーカー反応群がバイオマーカー非反応群よりも長く生存することを示すだけでは不十分です。

品質

以下は臨床試験で使用するバイオマーカーの強さを決定するための3つの品質指標である。^[8]

1. イメージングバイオマーカーの存在は、対象となる疾患または状態の存在と密接に関連または結びついています。
2. イメージングバイオマーカーの検出および/または定量測定は、長期にわたって正確で、再現性があり、実行可能です。
3. イメージングバイオマーカーの測定された時間経過による変化は、治療効果の成功または失敗、および評価対象の薬物療法で求められる真のエンドポイントと密接に結びついています。

組織

検証済みのバイオマーカーのライブラリを編纂するプロジェクトには膨大なリソースが必要となるため、FDA はバイオマーカーの適格性と検証のためのデータの共有を促進するために、公的機関と民間組織間のコンソーシアムの設立を奨励しています。

バイオマーカーコンソーシアムは、国立衛生研究所財団、国立衛生研究所、食品医薬品局、米国研究製薬工業協会によって設立されました。臨床バイオマーカーの適格性評価のためのデータ生成への助成金提供を目的とした、官民バイオメディカル研究パートナーシップです。

予測的安全性試験コンソーシアムは、クリティカルパス研究所と米国食品医薬品局によって設立され、バイオマーカーの適格性評価を容易にするために、メンバー間でデータ共有するために必要な枠組みを構築することを目的としています。また、規制当局と協力して、現在体系化されていない適格性評価プロセスの改革にも取り組んでいます。

2001年、マサチューセッツ総合病院放射線科は、画像バイオマーカーの開発と利用を促進することを目的としたセンター、MGH画像バイオマーカーセンターを設立しました。当初のプロジェクトは、既知のバイオマーカーをカタログ化し、科学者、規制当局、業界関係者が容易に利用できるようにすることでした（現在、ウェブサイトで公開されています）。カタログには、バイオマーカーに特有の病理、バイオマーカーの作成と使用に関与した研究者、そしてバイオマーカーの検出に使用されたモダリティが含まれています。

国際がんバイオマーカーコンソーシアムは、協調的な研究を促進し、リソースを活用することでバイオマーカーの発見を支援するために設立されました。各国際チームは研究対象となるがん部位を選択し、独立して活動し、独自の資金を確保します。同コンソーシアムの会長であるリーランド・ハートウェルは、 2001年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

臨床試験における画像撮影の統一プロトコル (UPICT) は、米国放射線学会によって作成されました。

画像反応評価チームは、国立がん研究所とAACIによって設立され、治療反応評価における画像診断の役割を向上させ、臨床治療試験における定量的、解剖学的、機能的、分子的画像診断エンドポイントの適用を拡大することを目的としています。画像診断科学者と腫瘍研究者間の臨床連携を強化することを目的としています。

腫瘍バイオマーカー適格性評価イニシアチブ（Oncology Biomarker Qualification Initiative）は、新しいがんバイオマーカーの適格性評価を目的として、米国食品医薬品局（FDA）と国立がん研究所（ NCI）によって設立されました。最初のプロジェクトは、非ホジキンリンパ腫のPET画像診断です。

参考文献

1. Smith JJ, Sorensen AG, Thrall JH (2003年6月). 「画像診断におけるバイオマーカー：放射線学の未来を実現する」. Radiology . 227 (3): 633–8 . doi :10.1148/radiol.2273020518. PMID  12663828.
2. メシャン、ファラー・メシャン著『臨床診断におけるレントゲン徴候』WBサンダース社、フィラデルフィア、1956年
3. Kessler LG, Barnhart HX, Buckler AJ, Choudhury KR, Kondratovich MV, Toledano A, Guimaraes AR, Filice R, Zhang Z, Sullivan DC (2015年2月). 「定量的イメージングバイオマーカーの新たな科学：科学的研究と規制申請のための用語と定義」Stat Methods Med Res . 24 (1): 9– 26. doi :10.1177/0962280214537333. PMID  24919826. S2CID  21413242.
4. Boss, Michael A.; Malyarenko, Dariya; Partridge, Savannah; Obuchowski, Nancy; Shukla-Dave, Amita; Winfield, Jessica M.; Fuller, Clifton D.; Miller, Kevin; Mishra, Virendra; Ohliger, Michael; Wilmes, Lisa J.; Attariwala, Raj; Andrews, Trevor; deSouza, Nandita M.; Margolis, Daniel J. (2024). 「拡散強調MRIにおけるQIBAプロファイル：定量的画像バイオマーカーとしての見かけの拡散係数」. Radiology . 313 (1) e233055. doi :10.1148/radiol.233055. PMC 11537247. PMID 39377680  . 
5. Kinahan, Paul E.; Perlman, Eric S.; Sunderland, John J.; Subramaniam, Rathan; Wollenweber, Scott D.; Turkington, Timothy G.; Lodge, Martin A.; Boellaard, Ronald; Obuchowski, Nancy A.; Wahl, Richard L. (2020). 「がん治療への反応を測定する画像バイオマーカーとしてのFDG PET/CTのQIBAプロファイル」. Radiology . 294 (3): 647– 657. doi :10.1148/radiol.2019191882. PMC 7053216. PMID  31909700 . 
6. Smith JJ, Shyjan AM (2000). 「1997年食品医薬品局近代化法における「最も負担の少ない手段」の定義」Food Drug Law J. 55 ( 3): 435–47 . PMID  11824468.
7. Goodsaid F, Frueh F (2007年3月). 「米国食品医薬品局におけるバイオマーカー適格性評価パイロットプロセス」. AAPS J. 9 ( 1): E105–8. doi :10.1208/aapsj0901010. PMC 2751298. PMID 17408233  . 
8. Schatzkin A, Gail M (2002). 「癌研究における代替エンドポイントの期待と危険性」Nat Rev Cancer . 2 (1): 19– 27. doi :10.1038/nrc702. PMID  11902582. S2CID  1959952.