イミノグリシン尿症
Medical condition
イミノグリシン尿症
その他の名前家族性イミノグリシン尿症[1] [2] [3]
イミン、イミノ酸に含まれる官能基
専門内分泌学 

イミノグリシン尿症は、常染色体 劣性遺伝[4] の腎尿細管輸送障害であり、アミノ酸であるグリシン、イミノ酸であるプロリンおよびヒドロキシプロリンの再吸収に影響を及ぼす。[4] [5]この結果、これら3つの酸すべてが尿中に過剰に排泄される（ -uriaは「尿中」を意味する）。[6]

イミノグリシン尿症は、グリシンとイミノ酸の腎臓と腸管輸送システムに欠陥を引き起こす多くの遺伝子変異に関連する、まれで複雑な疾患です。 [4] [7] [8] [9]

イミノ酸は、アミノ酸に含まれるアミノ基の代わりに、イミン官能基を有するのが一般的です。 プロリンはアミノ酸とみなされ、一般的にアミノ酸と呼ばれますが[10] [11]、他のアミノ酸とは異なり、プロリンは第二級アミンを有しています。このプロリン特有の特徴により、プロリンはイミノ酸としても知られています[12] [13] 。ヒドロキシプロリンは、プロリンが自然に水酸化されて生成される別のイミノ酸です[12] 。

プレゼンテーション

イミノグリシン尿症の主な特徴は、尿中にグリシンおよびイミノ酸が存在することです。それ以外は比較的良性の疾患と考えられていますが[6] [14]、吸収不良によるプロリンおよびグリシン代謝の障害に関連する症状がイミノグリシン尿症に現れることもあります[4] [15] 。これらの症状には、脳症、精神遅滞、[2] 難聴、[3] 失明、[16] 腎結石、[17] 高血圧[18]、回旋筋萎縮[19]などがあります。

網膜回旋萎縮症は、網膜および脈絡膜の遺伝性変性疾患であり[20]、代謝異常である高オルニチン血症を伴うことがある[19] [21]。イミノグリシン尿症を伴う網膜回旋萎縮症は、網脈絡膜組織におけるプロリン欠乏に起因するが、高オルニチン血症の背景にあるプロセスは、オルニチンからプロリンへの代謝経路を阻害し、オルニチンの異化を変化させ、プロリン濃度の低下をもたらす。したがって、網膜回旋萎縮症は、プロリン欠乏を基礎疾患として、どちらの疾患にも認められる可能性がある。[19] [22]

高グリシン尿症は、イミノグリシン尿症に類似した、グリシンとイミノ酸の再吸収に影響を与える別の疾患であり、ヘテロ接合型であると考えられています。[3] [4]特定のタイプの腎結石（腎結石症）を伴う場合、「イミノグリシン尿症II型」と呼ばれることもあります。[15] [23] [24]

遺伝学

イミノグリシン尿症は常染色体劣性遺伝形式をとる。

イミノグリシン尿症は常染色体劣性遺伝すると考えられています。[4]これは、疾患の原因となる欠陥遺伝子が常染色体上に存在し、遺伝には両親からそれぞれ1つずつ、合計2つの欠陥遺伝子のコピーが必要であることを意味します。常染色体劣性疾患の患者の両親はどちらも欠陥遺伝子のコピーを1つずつ持っていますが、通常は疾患の兆候や症状は現れません。[要出典]

イミノグリシン尿症に類似した、プロリンおよびグリシンの尿中への過剰排泄の非遺伝性原因は、生後6ヶ月未満の新生児に非常によく見られます。新生児イミノグリシン尿症と呼ばれることもあり、腎循環における高親和性輸送機構、具体的にはPAT2、SIT1、およびSLC6A18の未発達が原因です。この病状は加齢とともに自然に改善します。[4] [25]しかし、小児期を過ぎてもこの症状が持続する場合は、遺伝性の高グリシン尿症またはイミノグリシン尿症が疑われます。[4]

病態生理学

グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリンは、腎尿細管における共通の再吸収機構を有しており[7] 、これは近位尿細管に特異的な機能である[4] [5]。グリシンとイミノ酸の再吸収と吸収は、それぞれ近位尿細管と腸管刷子縁上皮 で起こる。プロリンやその他のイミノ酸のより選択的な輸送は、IMINOシステムとして知られる哺乳類細胞輸送機構によって分子レベルで駆動される[5] [26] [27] 。

ナトリウム-カリウム交換によって提供される結合力を利用して、イオンチャネルを介して細胞内に能動輸送する。

イミノグリシン尿症の原因として確立された単一の遺伝子変異はありませんが、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリンに共通する輸送機構に影響を与える変異、およびIMINOシステムを含むグリシンまたはイミノ酸のいずれかを選択的に輸送する変異が、この疾患に関連していることが知られています。[4]これらの要因が組み合わさると、存在する変異に応じてイミノグリシン尿症のさまざまな表現型が生じます。 [4]しかし、グリシンとイミノ酸の腸管吸収不良がイミノグリシン尿症に関与している可能性があるにもかかわらず、主な欠陥は腎臓での輸送と再吸収を阻害します。[4] [14]これは、遺伝性のイミノグリシン尿症が腸管の病変を伴わずに臨床的に存在する可能性があることから明らかです。[16]

ヒトを含む哺乳類では、腸管腔（内部）または腎近位尿細管から細胞へのアミノ酸やイミノ酸の輸送は、上皮（多くの組織や臓器の湿潤した密集した細胞内層）の刷子縁膜で起こる。ここで、ナトリウムや塩素などの共輸送体（ Na-K​​-Cl共輸送体システムの一部）が分子レベルでアミノ酸やイミノ酸と結合し、細胞膜内にあるイオンチャネルを形成する特定の膜貫通型タンパク質を介してアミノ酸やイミノ酸を輸送する。[27] [28]細胞から、吸収または再吸収されたアミノ酸とイミノ酸は最終的に血液に到達する。吸収は通常の消化によるタンパク質分解の代わりに腸で起こる全体的なプロセスを指し、再吸収は糸球体を介して血液から濾過されたアミノ酸とイミノ酸を回収するために腎近位尿細管で起こるプロセスを指す。[要引用]

これらの輸送形態はエネルギーを必要とします。なぜなら、輸送される物質は通常、より高い濃度勾配に逆らって移動するためです。能動輸送と呼ばれるこのプロセスは、ATPや、ナトリウム-カリウムポンプなどのエネルギーを生成するATP関連共輸送系からエネルギーを得ます。[要出典]

機構

イミノグリシン尿症の主な欠陥は、SLC36A2（PAT2）遺伝子のホモ接合性（劣性）変異である。 [4]アミノ酸トランスポーターの溶質輸送体ファミリーに属する複数の膜輸送タンパク質の一つであるPAT2は、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリンの高親和性腎トランスポーターであるが、イミノグリシン尿症の患者において、両方のアレルに欠陥があることが分かっている。これは、PAT2アレルの一方のみが欠陥である場合、イミノグリシン尿症ではなく高グリシン尿症が現れるという事実とは対照的である。これらの知見は、イミノグリシン尿症が高グリシン尿症のホモ接合型であり、前者では尿中へのグリシンおよびイミノ酸の排泄量が多く、両方のアレルの変異と相関していることを示す。[4] [7]

イミノグリシン尿症の表現型を引き起こすと疑われるもう一つの変異は、SLC36A1（PAT1）遺伝子に見られる可能性があります。[29] [30]グリシンおよびイミノ酸の低親和性腸管輸送体として同定されたPAT1は、腎臓のナトリウム-水素交換輸送体NHE3（SLC9A3）と連携して機能します。[30]グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリンの吸収と再吸収もPAT1を介して行われるため、吸収不良性イミノグリシン尿症の表現型の発現において別の役割を果たしていると考えられています。しかしながら、最近の報告では、この疾患の一部の症例においてPAT1の役割がより低下していることが示唆されています。[4] [5] [30] [31]

PAT2はイミノグリシン尿症の主要な原因変異原として強く示唆されているが、表現型の多様性は3つの修飾遺伝子変異によって規定されていることが判明している。これらのうち主要なものはIMINO系遺伝子変異であると考えられている。[4]

IMINO系はアラニンによって阻害されないナトリウム依存性プロリントランスポーターとして定義され、SLC6A20（SIT1）遺伝子によって形成されると考えられており、プロリンおよびヒドロキシプロリンやピペコレートなどのイミノ酸の腎再吸収と腸管吸収の両方を担う重要な哺乳類輸送機構である。[26] [27] SIT1のmRNA配列は、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸を含む消化管の広い範囲で発現している。また、腎臓、視脈絡膜、脳やミクログリア細胞などの中枢神経系の一部にも存在する。[26]

浸透度の低下とは、疾患や障害など、完全に遺伝した遺伝形質が期待される表現型を示さない現象です。これはイミノグリシン尿症のいくつかの症例で報告されています。[4]ここで、IMINO系は、PAT2の変異に特異的に関連するイミノ酸吸収不良を補うことにより、イミノグリシン尿症の浸透度の低下に役割を果たしていると考えられています。[4]逆に、SIT1変異は、PAT2のヘテロ接合性変異では高グリシン尿症を引き起こすのに十分であった症例において、イミノグリシン尿症を完全に発現させると考えられています。[4]

イミノグリシン尿症において、他の2つの輸送系に変異がある場合、それらの輸送系がその後の役割を果たすと考えられています。ハートナップ病に関連する中性アミノ酸輸送体SLC6A19（グリシン、プロリン、およびシステインやトリプトファンなどの他の中性アミノ酸に作用）は、PAT2変異の修飾因子としてイミノグリシン尿症に関与しており、SIT1の作用によっても直接影響を受けます。[4] [32]グリシン特異的輸送体SLC6A18も、グリシン輸送の不全を悪化させたり、代償したりすることで、イミノグリシン尿症の表現型に影響を及ぼします。[4]

要約すると、イミノグリシン尿症は主にPAT2腎トランスポーターのホモ接合変異によって発現しますが、全体的なイミノグリシン尿症の表現型はSIT1（IMINO）、SLC6A19 、およびSLC6A18の正常または欠陥のある活性によって変化する可能性があります。[4]

参照

参考文献

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