免疫再構築炎症症候群
免疫再構築炎症症候群
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免疫再構築症候群（IRIS ）は、 HIV/AIDSや免疫抑制の一部の症例で見られる症状で、免疫系が回復し始めるものの、以前に感染した日和見感染に対して圧倒的な炎症反応を起こし、逆説的に感染症状を悪化させる状態です。[ 1 ]

IRISは、免疫再構築症候群、免疫再構築疾患、免疫回復疾患、免疫修復疾患とも呼ばれる。[ 2 ]

免疫機能の改善に伴い、全身性または局所性の炎症反応が起こることがあります。この炎症反応は通常は自然に治まりますが、特に中枢神経系が侵されている場合は、長期的な症状や死亡のリスクがあります。[ 3 ] [ 4 ]

治療は一般的に、症状のコントロールと基礎感染症の治療で構成されます。重症のIRISでは、コルチコステロイドが一般的に使用されます。コルチコステロイドの使用における重要な例外として、クリプトコッカス髄膜炎とカポジ肉腫が挙げられます。これらの疾患は予後不良と関連しているためです。[ 3 ] [ 4 ]

機構

IRISには2つの一般的なシナリオがあります。1つ目は、潜在性日和見感染症の「顕在化」です。2つ目は、微生物学的治療が成功したにもかかわらず、以前の感染症の「逆説的な」症状の再発です。逆説的なIRISでは、微生物学的培養はしばしば無菌です。どちらのシナリオでも、残存抗原（無傷の微生物、死骸、あるいは破片）に対する免疫系の活性化により、抗原特異的T細胞介在性免疫が再構築されると仮定されています。[ 5 ]

HIV感染と免疫抑制

HIV（または免疫抑制薬）によるCD4 T細胞の抑制は、特定の感染症に対する体の正常な反応を低下させます。これは感染症への対処を困難にするだけでなく、通常は症状を引き起こすレベルの感染が、実際には検出されない状態（不顕性感染）になることを意味します。CD4数が急速に増加すると（HIVの有効な治療、または他の免疫抑制因子の除去により）、炎症反応が急激に増加し、発熱などの非特異的な症状が現れ、場合によっては感染組織の損傷が悪化します。[ 5 ]

これらの症状は危険を伴う場合もありますが、同時に、体が感染症を克服するチャンスが高まっていることを示しています。この症状に対する最適な治療法は不明です。逆説的なIRIS反応の場合、通常は追加の治療を必要とせず、時間の経過とともに自然に症状が改善します。顕在化IRISの場合、最も一般的な治療法は、感染性微生物に対する抗生物質または抗ウイルス薬の投与です。重症例では、感染が消失するまで炎症を抑えるために、コルチコステロイドなどの抗炎症薬が必要となる場合もあります。 [ 5 ]

IRISに関連する最も一般的な感染症には、結核菌とクリプトコッカス髄膜炎があります。エイズ患者は、HAARTを開始するとIRISのリスクが高くなります。ツールチップ HAART初めてHIVに感染する場合、または最近日和見感染症（OI）の治療を受けた場合。HIV診断時にCD4 T細胞数が低く、OIが認められる場合は、約2週間後にHAARTを開始する前に、OIを抑制する治療を受けることが一般的に推奨されます。これは、中枢神経系に関連するOIを除くほとんどのOIに当てはまります。[ 5 ]

HIV/AIDSのない人の場合

1980年代のHIV/AIDSの流行以来、IRISは現在では主に、抗レトロウイルス療法（ART）とも呼ばれる高活性抗レトロウイルス療法（HAART）によるHIV治療の開始と関連付けられています。しかしながら、IRISはHIVに関連しない以下の状況でも発生する可能性があります。[ 3 ] [ 6 ]

クリプトコッカス髄膜炎の場合

IRISはクリプトコッカス髄膜炎において特に問題となる。IRISはかなり一般的であり、致命的となる可能性がある。[ 7 ]

IRISは、免疫能正常宿主において、クリプトコッカス・ガッティおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンス変種グルビイ（Cryptococcus neoformans var. grubii）によって引き起こされる髄膜炎において報告されています。これらの環境性真菌は免疫能正常宿主によく感染します。適切な治療を開始してから数週間、あるいは数ヶ月後に、突然の病状の悪化を伴い、髄膜炎の症状が悪化し、新たな神経症状が進行または発現することがあります。

磁気共鳴画像（MRI）では、脳病変の拡大と髄液異常（白血球数、タンパク質、グルコース）の増加が認められる。髄液培養は通常無菌であり、髄液中のクリプトコッカス抗原価の上昇は認められない。[ 8 ]

炎症が悪化すると脳損傷を引き起こしたり、死に至ることもあります。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

IRISの一般的なメカニズムは、免疫抑制状態が解除され、回復期の免疫系が真菌の抗原を認識することで炎症が増加することです。クリプトコッカスIRISには3つの段階があります。

  1. HAART前には、脳脊髄液(CSF)の炎症が少なく、抗原クリアランスに欠陥がありました。
  2. 初期のHAART免疫回復期には、エフェクター応答のない抗原提示細胞による炎症誘発シグナル伝達を伴う。
  3. IRISでは、優位なタイプ1ヘルパーT細胞インターフェロン-γ応答を伴うサイトカインストームが発生した。[ 7 ] [ 8 ] [ 12 ]

クリプトコッカス関連の逆説的な IRIS リスクを予測する 3 つの臨床的因子は次のとおりです。

  1. 初期の髄液細胞増加の欠如（すなわち髄液中の白血球数が少ない）
  2. C反応性タンパク質の上昇;
  3. 免疫回復前に脳脊髄液の殺菌に失敗した。

IRISは、免疫能のある宿主において、クリプトコッカス・ネオフォルマンスが通常の病原体である免疫不全宿主と比較して、逆説的にクリプトコッカス髄膜炎の転帰を悪化させる原因となる可能性がある。IRIS中の全身性コルチコステロイド治療は、死亡または進行性神経学的悪化の予防に有益である可能性がある。抗真菌治療の失敗またはクリプトコッカス再発（髄液培養が無菌でない）患者へのステロイド投与は、致命的な医原性ミスとなり得る。[ 13 ]

兆候と症状

IRISの臨床症状は多様であり、通常は基礎にあるOIによって異なります。ART開始後の臨床的悪化や局所的な組織炎症など、共通してみられる特徴があります。全身性炎症反応は現れる場合と現れない場合があります。[ 14 ] IRIS症例の大部分は、 ART開始または変更後4～8週間以内に発症します。[ 15 ]しかし、ART開始後3日から数ヶ月、あるいは数年経って発症する症例も報告されています。[ 16 ]

以下の表は、報告された基礎OIにおける主要なプレゼンテーションとマイナーなプレゼンテーションを示しています。[ 4 ]

基礎にある日和見感染症 IRISの兆候/症状
主なプレゼンテーション
結核
  • 肺症状の悪化
  • X線写真で結核病の悪化が判明
  • 気道閉塞を引き起こす可能性のあるリンパ節の腫大
  • 髄膜症状（頭痛、首のこわばり）
マイコバクテリウム・アビウム複合体（MAC）感染症 活動性MAC感染症（肺疾患、全身性炎症）と区別がつかない場合がある
クリプトコッカス髄膜炎典型的には髄膜炎の症状が悪化する（急速な聴力・視力低下、運動失調、頭蓋内圧亢進）
サイトメガロウイルス（CMV）網膜炎
  • 網膜炎、硝子体炎、またはぶどう膜炎
    • 網膜炎は通常、以前のCMV網膜炎病変の部位に発生する。
    • 硝子体炎またはぶどう膜炎の存在は、IRISと活動性CMV網膜炎の区別に役立つ可能性がある。
  • 急速かつ永続的な視力喪失を引き起こす可能性がある
B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス
進行性多巣性白質脳症（PML）
カポジ肉腫（KS）
  • KSの悪化、最も一般的には皮膚病変
  • リンパ浮腫や口腔、胃、肺、性器、結膜の病変を伴うこともある
  • KS-IRISによる致死的な症例が報告されている
脳トキソプラズマ症脳膿瘍（別名トキソプラズマ脳炎）
自己免疫疾患サルコイドーシスやバセドウ病などの既存の自己免疫疾患の再発
マイナープレゼンテーション
単純ヘルペスウイルス（HSV）と水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）
  • 以前に診断されていなかったとしても、HSVおよびVZVの再活性化
  • 通常は非IRIS疾患と同様の症状を呈するが、比較的症状が重い場合がある。
非特異的な皮膚合併症 毛包炎、口腔疣贅、性器疣贅など、さまざまな皮膚症状の出現または悪化

診断

IRISの診断は臨床的に行われます。[ 17 ] IRISの普遍的な定義はありませんが、診断を下すには以下の基準のほとんどを満たす必要があるという一般的なコンセンサスがあります。[ 17 ]

  • 治療前のCD4細胞数が低い場合（典型的には100個/μL未満）でもAIDSが存在する。ただし、結核菌感染症の場合は例外で、CD4細胞数が200個/μLを超えても再活性化する可能性がある。[ 17 ]
  • ART開始後のHIV-1 RNAレベルのベースラインからの減少またはCD4数の増加[ 17 ]
  • 薬剤耐性感染、細菌性重複感染、薬物有害反応、患者の服薬不遵守、血清薬物濃度低下（薬物間相互作用または吸収不良による）の証拠はない。[ 17 ]
  • 炎症状態に一致する臨床症状[ 17 ]
  • ART開始と症状発症の時間的関連[ 17 ]

IRISの鑑別診断は、その多様な症状を考えると広範囲にわたります。[ 18 ] IRISと類似した症状を呈する病態としては、薬物の有害作用、薬剤耐性または患者の服薬不遵守による初期のOIの進行、新たなOIの発症などがあります。[ 18 ]

管理

軽度のIRIS

重度のIRIS

  • 重度のIRISでは、症状により永久的な障害や死亡に至る場合があります。治療には、基礎にある感染症に対する抗菌薬治療が含まれます。コルチコステロイドはIRISでみられる炎症反応を抑制する働きがあるため、これらの症例で最も一般的に用いられる介入ですが、その有効性に関する研究は限られています。ガイドラインでは、コルチコステロイドを開始する前に、特に患者の併存疾患を考慮して、リスクとベネフィットの分析を行うことを推奨しています。コルチコステロイドの一般的な副作用は、高血糖、高血圧、精神状態の変化、既存の感染症の悪化、および新規感染のリスク増加です。重要な例外として、髄膜炎の症状（脳神経欠損、聴覚または視覚の変化）が悪化するクリプトコッカスIRISの症例や、カポジ肉腫の症例があります。これらの症例では、コルチコステロイドは転帰を悪化させることが示されているため、使用すべきではありません。[ 3 ] [ 4 ]
  • 最も重篤なIRISを除き、ARTを継続することが推奨されます。コルチコステロイドで改善しない生命を脅かすIRIS（通常は中枢神経系関連IRIS）の場合、ARTの中止が考慮されることがあります。ARTを中止すると、新たなOIを発症するリスクが高まり、ART再開時にIRISが再発するリスクが高まります。[ 3 ] [ 4 ]

予後

IRISの死亡率は4.5%と報告されています。[ 19 ]死亡率は様々であり、関連する外傷、免疫抑制の程度、地理的条件、治療へのアクセスなどに依存します。中枢神経系を侵すIRISは、一般的に最も高い死亡率（13～75%）と関連付けられています。[ 19 ] [ 20 ]

歴史

IRISは1980年代に、肺結核やハンセン病の治療を受けている患者の症状が逆説的に悪化することに医師が気づいたことから発見されました。 [ 3 ]肺結核患者では発熱、体重減少、息切れ、倦怠感が悪化し、ハンセン病患者では皮膚病変が悪化しました。[ 3 ]当時はそのメカニズムは不明でしたが、これらの観察結果は治療開始によって引き起こされた炎症誘発性状態に起因すると考えられました。[ 3 ]

白鼻症から回復したコウモリ

USGSが発表した報告書によると、白鼻症候群（WNS）から回復したコウモリは、IRISの自然発生として初めて確認された症例である可能性がある。 [ 21 ] WNSは、冬眠中にPseudogymnoascus destructansという真菌による皮膚感染を特徴とする。冬眠中は、免疫系が冬を越すために自然に抑制されるため、冬眠中の免疫系は抑制される。この研究は、常温に戻ったコウモリが感染部位に激しい炎症を起こすのは、IRISの一種であることを示唆している。[ 22 ]

参照

参考文献

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さらに読む

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