セレブロンE3リガーゼモジュレーター
Class of immunomodulatory drugs
セレブロンE3リガーゼモジュレーター
薬物クラス
サリドマイド
クラス識別子
使用結節性紅斑、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病およびその他の免疫疾患
ATCコードL04AX
生物学的標的TNF、IL-6、VEGF、NF-kBなど
臨床データ
ドラッグス.com薬物クラス
法的地位
ウィキデータ

セレブロンE3リガーゼモジュレーターは、免疫調節イミド薬（IMiDs）またはCELMoDsとしても知られ、イミド基を含む免疫調節薬[1]（免疫応答を調整する薬剤）の一種です。IMiDクラスには、サリドマイドとその類似体（レナリドミド、ポマリドミド、メジグドミド、イベルドミド、ゴルカドミド）が含まれます。[1]これらの薬剤は「セレブロンモジュレーター」と呼ばれることもあります。セレブロン（CRBN）は、このクラスの薬剤の標的タンパク質です。

「IMiD」という名前は、「免疫調節薬」の「IMD」と、イミド、イミド-、イミド-、イミドという形式の両方を暗示しています。

サリドマイドの類似体の開発は、 1961年にサリドマイドが禁止された後に、抗血管新生作用と抗炎症作用の発見によって促進され、癌やいくつかの炎症性疾患と闘う新しい方法が生まれました。サリドマイドの問題には、催奇形性の副作用、その他の有害反応の発生率の高さ、水への溶けにくさ、腸からの吸収不良などがありました。

1998年、サリドマイドは米国食品医薬品局（FDA）により、厳格な規制の下、新たに診断された多発性骨髄腫（MM）の治療薬として承認されました。 [2]これにより、副作用が少なく効力が強化された多くの類似薬が開発され、その中にはレナリドミドやポマリドミドがあり、現在セルジーン社が製造・販売しています。

歴史

サリドマイドは、1957年10月1日、ドイツ連邦共和国（西ドイツ）において、グリューネンタール社（現グリューネンタール社）によりコンテルガンの名称で発売されました。この薬は主に鎮静剤または睡眠薬として処方されましたが、妊婦のつわりの制吐剤としても使用されました。この薬は、催奇形性が認められたため、1961年に禁止されました。サリドマイドの問題点は、催奇形性の副作用に加えて、水への溶解性が低く腸管からの吸収も低いことに加え、他の副作用の発生率が高いことでした。[3] [4]副作用には、大多数の患者に見られる末梢神経障害、便秘、血栓塞栓症、皮膚合併症などがあります。[5]

サリドマイドは重篤な先天性欠損症を引き起こす可能性があるため市場から撤退した4年後、らい性結節性紅斑（ENL）の患者がサリドマイドを鎮静剤として使用した結果、ENLの臨床徴候と症状の両方が軽減されたことから、その抗炎症作用が発見されました。サリドマイドは1991年に腫瘍壊死因子α（TNF-α）を阻害することが発見されました（5a Sampaio, Sarno, Galilly Cohn and Kaplan, JEM 173 (3) 699–703, 1991）。TNF-αは免疫系のマクロファージによって産生されるサイトカインであり、炎症反応のメディエーターでもあります。そのため、この薬剤はENLなどの一部の炎症性疾患に有効です（6a Sampaio, Kaplan, Miranda, Nery..... JID 168 (2) 408-414 2008）。 1994年、サリドマイドは抗血管新生作用[6]と抗腫瘍作用[7]を有することが発見され、多発性骨髄腫を含む癌に対する臨床試験が開始されました。サリドマイドの抗炎症作用、抗血管新生作用、抗腫瘍作用の発見は、より安全な類似体のさらなる研究と合成への関心を高めました。[8] [9]

レナリドミドは、市販されている最初のサリドマイド類似体である。分子レベルではフタロイル環の4位にアミノ基が追加され、フタロイル環からカルボニル基が除去されているという2つの違いがあるだけで、親薬よりもかなり強力である。[10] レナリドミドの開発は1990年代後半に始まり、レナリドミドの臨床試験は2000年に開始された。2001年10月、レナリドミドはMMの治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けた。2002年半ばに第II相臨床試験に入り、2003年初めには第III相臨床試験に入った。2003年2月、FDAは再発性または難治性のMMの治療薬としてレナリドミドにファストトラック指定を付与した。[8] 2006年にはデキサメタゾンと併用してMMの治療薬として承認され、2007年には欧州医薬品庁（EMA）にも承認された。 2008年、第II相試験で非ホジキンリンパ腫の治療における有効性が観察されました。[11]

ポマリドミド（3-アミノサリドマイド）は、臨床に投入された2番目のサリドマイド類似体であり、その先行2剤よりも強力でした。[12] 2001年に初めて報告されたポマリドミドは、骨髄腫細胞の増殖を直接阻害し、腫瘍と血管区画の両方でMMを阻害することが注目されました。[13]ポマリドミドのこの二重の作用により、ポマリドミドは、in vitroでもin vivoでもサリドマイドよりも効果的です。[14]ロリプラムやペントキシフィリンなどの強力なTNF-α阻害剤は骨髄腫細胞の増殖も血管新生も阻害しなかったため、この効果はTNF-α阻害とは関係ありません。[9]ポマリドミドではインターフェロンガンマ、IL-2、IL-10の上方制御が報告されており、その抗血管新生および抗骨髄腫活性に寄与している可能性があります。

図1：サリドマイドとその類似体の歴史の時系列図

発達

サリドマイド分子はグルタミン酸の合成誘導体であり、グルタルイミド環とフタロイル環から構成されています（図5）。[15] [16] IUPAC名は2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオンであり、1つのキラル中心を有しています。[15] サリドマイドのTNF-α選択的阻害作用が報告された後、サリドマイドの臨床開発に新たな取り組みが行われました。臨床開発は、活性の向上と副作用の低減を目指した新たな類似体の発見につながりました。[8] [17]

臨床的には、サリドマイドは常にラセミ体として使用されてきました。一般的に、S異性体はサリドマイドの悪名高い催奇形性作用と関連付けられており、R異性体は催奇形性は示さないものの鎮静作用を示すとされています[8]。しかし、この見解は激しく議論されており、これらの異なるR異性体とS異性体が観察された動物モデルは、サリドマイドの催奇形性作用に感受性がなかったという主張もあります。その後、感受性の高い種であるウサギを用いた報告で、両方の異性体から催奇形性作用が明らかになりました。[8] [15] [16] [17]さらに、サリドマイドのエナンチオマーは、不斉中心の酸性キラル水素のために生体内で相互変換される ことが示されている（EM-12類似体については図3に示す） [16] [17]ので、催奇形性の影響を避けるために精製された単一のエナンチオマーを投与する計画はおそらく無駄になるだろう。[8] [15] [16]

レナリドミドとポマリドミドの開発

図3：サリドマイド類似体EM-12の分子構造。酸性のキラル水素が強調表示されている。

興味深い類似体の一つは、フタロイル環をイソインドリノンで置換することで作製されました。これはEM-12と命名されました（図3）。この置換により、安定性が向上し、物質の生物学的利用能が向上すると考えられました。この分子は、ラット、ウサギ、サルにおいて、サリドマイドよりも強力な催奇形性物質であることが報告されていました。さらに、これらの類似体は、サリドマイドよりも強力な血管新生阻害剤です。[13]また、アミノサリドマイドとアミノEM-12は、TNF-αの強力な阻害剤でした。[16]これらの2つの類似体は、後にEM-12のアミノ類似体であるレナリドミドと、サリドマイドのアミノ類似体であるポマリドミドと命名されました。[8]

医療用途

IMiDsの主な用途は、癌および自己免疫疾患（ハンセン病感染症への反応を含む）の治療である。 [18]規制当局の承認を受けたこれらの薬剤の適応症は以下の通りである。[19]

適応外適応症としては、以下のものが有望な治療法として挙げられる：[20]

サリドマイド

サリドマイドは、デキサメタゾンとの併用で、ENLおよびMMの治療薬としてFDAの承認を受けています。また、EMAもプレドニゾンおよび/またはメルファランとの併用でMMの治療薬として承認しています。FDAによる希少疾病用医薬品としての適応症には、移植片対宿主病、結核菌感染症、再発性アフタ性潰瘍、重症再発性アフタ性口内炎、原発性脳腫瘍、エイズ関連消耗症候群、クローン病、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、造血幹細胞移植などがあります。[21] [22]

レナリドミド

レナリドミドは、少なくとも1つの治療を受けた多発性骨髄腫の患者の治療薬として、デキサメタゾンとの併用で約70カ国で承認されています。また、少なくとも1つの治療を受けた濾胞性リンパ腫の患者の治療薬として、リツキシマブとの併用で承認されています。希少疾病用医薬品には、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫があります。レナリドミドは、米国、カナダ、スイス、オーストラリア、ニュージーランド、マレーシア、イスラエル、およびいくつかのラテンアメリカ諸国で、追加の細胞遺伝学的異常の有無にかかわらず、欠失5q細胞遺伝学的異常に関連する低リスクまたは中間-1リスクの骨髄異形成症候群による輸血依存性貧血の治療薬としても承認されており、他の多くの国でも販売承認申請が現在審査されています。 [23] [24] レナリドミドの単独または他の薬剤との併用のさらなる用途を調査するための臨床試験がすでに多数実施中または実施中です。これらの適応症には、急性骨髄性白血病、MALTリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身性エリテマトーデス、ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群などが含まれます。[25] [26]

ポマリドミド

ポマリドミドは2012年4月26日にFDAの承認申請を受け[27]、6月21日にFDAの標準審査を受けることが発表されました。販売承認申請は2012年6月21日にEMAに提出され、早ければ2013年初頭にも承認が下りる可能性があります。EMAは既にポマリドミドを原発性骨髄線維症（MM）、全身性硬化症、多発性赤血球増加症後、および本態性血小板血症後骨髄線維症に対する希少疾病用医薬品に指定しています[28] 。

副作用

承認されているIMiDsの主な毒性は、末梢神経障害、血小板減少症、貧血、静脈血栓塞栓症です。[20] IMiDsを服用している人では、二次性悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病のリスクが高まる可能性があります。[20]

催奇形性

サリドマイドの催奇形性については多くの議論が交わされ、長年にわたり数多くの仮説が提唱されてきました。最もよく知られているのは、抗血管新生仮説と酸化ストレスモデル仮説の2つであり、サリドマイドの催奇形性に関するこれらの仮説を裏付ける多くの実験的証拠が存在します。[29]

最近、催奇形性の新たなメカニズムを示唆する新たな知見が浮上している。セレブロンは、体内の多くの部位の細胞の細胞質、核、および周辺膜に局在する51kDaのタンパク質である。[30] E3ユビキチンリガーゼの成分として作用し、未知の基質の分解（ユビキチン化）を介して、胚発生、発癌、細胞周期調節などのさまざまな発生プロセスを調節する。サリドマイドはセレブロンに結合してE3ユビキチンリガーゼの活性を阻害し、リガーゼ基質の蓄積と線維芽細胞増殖因子8（FGF8）およびFGF10のダウンレギュレーションをもたらすことが示されている。これにより、2つの増殖因子間の正のフィードバックループが破壊され、多発性先天異常と抗骨髄腫効果の両方を引き起こす可能性がある。

また、これらの研究結果は、レナリドミドとポマリドミドの両方の抗骨髄腫効果において、セレブロンの発現増加が必須要素であるという仮説を支持するものである。[29]セレブロンの発現は、反応を示した患者では非反応者に比べて3倍高く、また、セレブロンの発現が高いことは部分的または完全な反応と関連していたが、発現が低いことは病状の安定または進行と関連していた。[30]

作用機序

これらの作用機序は完全には解明されていないが、腫瘍壊死因子、インターロイキン6、免疫グロブリンG、VEGF（抗血管新生作用につながる）の産生を阻害し、T細胞とNK細胞を共刺激し、インターフェロンγとインターロイキン2の産生を増加させることが知られている。[31] [32] [33]これらの催奇形作用は、セレブロンへの結合によって媒介されると思われる。[34]

サリドマイドとその類似体であるレナリドミドおよびポマリドミドは、その正確な作用機序はまだ完全には解明されていないものの、同様の作用機序を示すと考えられています。様々な疾患において、それぞれ異なる機序で作用すると考えられています。最終的な効果は、おそらく複数の機序が組み合わさった結果です。作用機序については、現在の知見を踏まえて説明します。

サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド

作用機序
図2：多発性骨髄腫におけるTLPのメカニズム。TLPはサリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイドを指す。

サイトカイン産生の変化

サリドマイドとその免疫調節類似体は、炎症性サイトカインTNF-α、IL-1、IL-6、IL-12 、および抗炎症サイトカインIL-10の産生を変化させます。[30]これらの類似体はTNF-αの産生を阻害すると考えられており、試験管内試験では親薬のサリドマイドより最大50,000倍強力です。[35]このメカニズムは、TNF-α mRNAの分解が促進され、この炎症性サイトカインの分泌量が減少すると考えられています。[36] ENL患者は一般的に血液中および皮膚病変中のTNF-αレベルが高いため、サリドマイドを投与するとこの効果が得られます。[8]対照的に、試験管内試験では、TNF-αはT細胞の活性化において実際に増強されることが実証されており、CD4+およびCD8+ Tリンパ球は抗CD3によって刺激された[8] [35]。これは後に、固形腫瘍および炎症性皮膚疾患を対象とした初期段階の試験で確認された。[36] IL-12は、サリドマイドおよびその類似体によって抑制および増強される別のサイトカインである。単球がリポ多糖によって刺激されると、IL-12の産生は抑制されるが、T細胞刺激時には産生が増強される。[35]

レナリドミドは、試験管内試験においてサリドマイドの約1000倍、ポマリドミドはレナリドミドの約10倍の抗炎症作用を持つと考えられています。しかしながら、レナリドミドとポマリドミドを比較した場合、ポマリドミドの最大耐量が1日2mgであるのに対し、レナリドミドは25mgであるため、ポマリドミドの血漿中薬物濃度は10～100倍低いことから、試験管内試験におけるポマリドミドの効力の高さの臨床的意義は明確ではありません。[37]

T細胞の活性化

サリドマイドとその類似体は、CD28受容体のチロシンをリン酸化することにより、 B7 - CD28複合体を介してT細胞の共刺激を促進する。 [8]試験管内試験データによると、この共刺激によりTh1型サイトカインであるIFN-γおよびIL-2の放出が増加し、クローン性T細胞の増殖およびナチュラルキラー細胞の増殖と活性がさらに刺激される。これにより、自然および抗体依存性細胞傷害活性が増強される。[38]レナリドミドとポマリドミドは、サリドマイドよりもT細胞のクローン性増殖を刺激する効果が約100～1000倍強い。さらに、試験管内試験データによると、ポマリドミドは転写因子T-betを活性化することでTh2細胞をTh1細胞に戻すことが示唆されている。[30]

抗血管新生

血管新生、すなわち新しい血管の成長はMMの進行と相関することが報告されており、血管内皮増殖因子（VEGF）とその受容体であるbFGF [8]、およびIL-6 [35]が血管新生中の内皮細胞の移動に必要であると考えられています。サリドマイドとその類似体は、上記の因子を調節することで血管新生を抑制すると考えられており、様々なin vivo試験において、レナリドミドとポマリドミドの抗血管新生活性はサリドマイドの2～3倍高いことが示されました。[39]また、サリドマイドはIL-6を阻害することでNF-κBの活性を阻害することも示されており、NF-κBは血管新生に関与していることが示されています。[35]サリドマイドによる血管新生阻害のメカニズムはTNF-αの阻害ではなく、他の多くのTNF-α阻害剤は血管新生を阻害しないことが示されています。[6]

抗腫瘍活性

サリドマイドの生体内抗腫瘍活性は、強力な血管新生阻害作用とサイトカイン発現の変化によるものと考えられている。多発性硬化症（MM）細胞におけるアポトーシスに関するin vitro試験では、サリドマイドおよびその類似体を投与した場合、カスパーゼ8の活性が上昇することが示されている。これは、カスパーゼ8とカスパーゼ9間のアポトーシスシグナル伝達のクロストークを引き起こし、間接的にカスパーゼ9の活性上昇につながる。[30] [36]さらなる抗腫瘍活性は、アポトーシスタンパク質2の阻害[39]とIGF-1の生存促進効果、 FASを介した細胞死に対する感受性の増加、およびTNF関連アポトーシス誘導リガンドの増強を介して媒介される。[36]また、白血病細胞株において用量依存的にG0 / G1細胞周期停止を引き起こすことも示されており[35]、類似体はサリドマイドよりも100倍の効力を示した。[37]

骨髄環境

骨髄腫の支持における血管新生の役割は、1994年にヴァッカによって初めて発見されました[40]。彼らは、骨髄血管新生の増加が骨髄腫の増殖と相関し、支持間質細胞が骨髄腫における血管新生分子の重要な供給源であることを発見しました。これは、サリドマイドが多発性骨髄腫を抑制する生体内メカニズムの主要な構成要素であると考えられています。

さらに、骨髄内の炎症反応は多くの血液疾患を促進すると考えられている。骨髄 間質細胞（BMSC）によるIL-6の分泌と接着分子VCAM-1、ICAM-1、LFAの分泌は、TNF-αの存在下で誘導され、MM細胞はBMSCに接着する。試験管内におけるMM細胞株の増殖とFas媒介アポトーシスの阻害は、IL-6によって促進される。[36]サリドマイドとその類似体は、IL-6の上方制御を直接的に低下させ、間接的にはTNF-αを介して、それによって接着分子の分泌を減少させ、BMSCに接着するMM細胞の数を減少させる。MMの間、破骨細胞は非常に活発になり、骨吸収とさまざまなMM生存因子の分泌を引き起こす。これらは、破骨細胞の活性化に最も重要な接着分子のレベルを低下させ、破骨細胞を形成する細胞の形成を減少させ、破骨細胞で発現する重要なシステインプロテアーゼであるカテプシンKのダウンレギュレーションを引き起こします。[39]

構造活性相関

図5:リングシステムの概略を示したサリドマイド

サリドマイドおよびその類似体の作用機序は完全には解明されておらず、これらの物質の生体受容体も特定されていないため、サリドマイドおよびその類似体の構造と活性の関係に関する知見は、主に分子モデリングと継続的な研究調査から得られています。[17] [41] サリドマイドおよびその類似体のSARに関する情報はまだ得られていないため、ここで詳述する傾向は個々の研究中に観察されます。研究は主に、サリドマイドのTNF-αおよびPDE4阻害作用の改善、[8] [15]ならびに抗血管新生作用の改善に焦点を当てています。[42] [43]

TNF-α阻害剤（PDE4を介さない）

研究により、フタロイル環での置換がTNF-α阻害活性を高めることが示されている（図5）。サリドマイドとEM-12（前述）のフタロイル環（C4、C5、C6、C7）のさまざまな位置でアミノ基の置換がテストされた。サリドマイドとEM-12の両方のC4の位置へのアミノ付加は、TNF-αの阻害をより強力にするという結果になった。これはまた、最も強力な活性のためには、アミノ基がイソインドリノン環系のカルボニル基の真向かいにある必要があることも明らかにした。[44]これらの類似体はPDE4を阻害しないため、PDE4阻害によって作用しない。サリドマイドのフタロイル環系のC4とC5の位置への、オレフィン官能基を持つものを含む、より長く大きな基の付加がテストされ、さまざまな結果が得られている。 C5またはC4オレフィンに直接酸素原子が結合した基では、サリドマイドと比較して阻害効果の増加が認められた。C4またはC5にヨウ素および臭素を添加すると、サリドマイドと同等または低下した活性が認められた。[45]これらの基は、レナリドミドまたはポマリドミドとは比較されなかった。

PDE4阻害剤

図6：ロリプラム、3,4-ジアルコキシフェニル部分を強調
図7: PDE4阻害性サリドマイド類似体の共通構造

PDE4阻害を介してTNF-αを阻害する類似体の共通構造は、サリドマイドのグルタルイミド環を加水分解することによって得られる。これらの類似体はサリドマイドとは異なり、酸性のキラル水素を持たないため、キラル的に安定であると予想される。[16]

フェニル環上の3,​​4-ジアルコキシフェニル基（図6）は、ロリプラムなどのPDE4阻害剤における既知のファーマコフォアである。最適な活性は、4位（X2）にメトキシ基、3位炭素（X3）にシクロペントキシ基などのより大きな基を有することで達成される。しかし、サリドマイドPDE4阻害類似体は、ロリプラム類似体のSARに直接従うわけではない。サリドマイド類似体では、X1が水素原子の場合、X3にエトキシ基、X2にメトキシ基を有することで、最も高いPDE4およびTNF-α阻害活性が得られた。[15] X2-X3位にジエトキシ基よりも大きな置換基を導入すると、活性が低下した。これらの置換基の効果は立体効果によって媒介されると考えられる。[16]

Y位については、多くの基が研究されてきた。メチルアミド（CONHCH 3）よりも大きな置換アミドは、PDE4阻害活性を低下させる。[16]カルボン酸を出発点として、アミド基は同様のPDE4阻害活性を示すが、両方の基ともメチルエステル基よりもかなり効力が弱いことが示され、メチルエステル基はPDE4阻害活性が約6倍増加した。スルホン基はメチルエステル基と同様のPDE4阻害を示した。最も優れたPDE4阻害はニトリル基を結合させた場合に観察され、これはカルボキシル酸よりも32倍のPDE4阻害活性を示した。[15]したがって、 PDE4阻害活性の増加につながるY位の置換基は、次の順序に従った。

COOH ≤ CONH 2 ≤ COOCH 3 ≤ SO 2 CH 3 < CN

フタロイル環上の置換が検討され、C4またはC5位のニトロ基は活性を低下させるが、C4またはC5位のアミノ置換は活性を劇的に増加させることが観察された。[16]フタロイル環の4位（Z）の置換を調べたところ、ヒドロキシル基およびメトキシ基は、類似体のPDE4阻害剤としての効力を低下させるようであった。アミノ基およびジメチルアミノ基で同程度の活性の増加が観察されたが、メチル基は前述の基よりも活性をさらに向上させた。4- N-アセチルアミノ基は、メチル基と比較してPDE4阻害活性がわずかに低かったが、化合物のTNF-α阻害活性をさらに増加させた。[15]したがって、PDE4阻害活性の増加につながるZ位の置換基は、

N(CH 3 ) 2 ≤ NH 2 < NHC(O)CH 3 < CH 3

血管新生阻害

図8：血管新生阻害作用を持つサリドマイド類似体の共通構造

血管新生阻害活性には、グルタルイミド環が完全な状態であることが必要であると考えられる。R位については、様々なグループが試験された。R基として窒素塩を有する物質は良好な活性を示した。血管新生阻害活性の向上は、溶解性の向上、あるいは正に荷電した窒素が活性部位との相互作用を増強したことによると考えられる。フタロイル環の四フッ素化は、血管新生阻害を増強すると考えられる。[42]

合成

以下は、主要な一次文献から報告されたサリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドの合成スキームです。これらの合成スキームは、これらの単一化学物質の合成に用いられる有機合成戦略を必ずしも反映しているわけではないことにご注意ください。

サリドマイド

図1：サリドマイド合成、従来の方法
スキーム2：新しいサリドマイド合成、2段階反応

サリドマイドの合成は、通常、図1に示すように行われます。この合成は比較的単純な3段階のプロセスです。しかし、このプロセスの欠点は、最終段階で高温溶融反応が必要となり、複数回の再結晶化が必要となることと、標準的な装置では対応できないことです。

スキーム2は、反応をより直接的にし、より良い収率を得るために設計された新しい合成経路である。この経路では、出発物質としてL-グルタミン酸ではなくL-グルタミンを使用し、これをN-カルベトキシフタルイミドと反応させることで、50～70%の収率でN-フタロイル-L-グルタミン（4）を得る。次に、物質4をカルボニルジイミダゾール（ CDI ）と、反応を触媒するのに十分な量の4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）をテトラヒドロフラン（THF ）に溶解し、15～18時間加熱還流する。還流中にサリドマイドが混合物から結晶化する。最終段階ではサリドマイドの収率は85～93%となり、総収率は43～63%となる。[46]

レナリドミドとポマリドミド

スキーム3：ポマリドミドの合成

両アミノ類似体は、市販のCbz - L-グルタミンから2段階反応で合成される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩（化合物3）の縮合から製造される。Cbz - L-グルタミンを還流THF中でCDIと処理することで、Cbz-アミノグルタルイミドが得られる。Cbz保護基を除去するために、 10% Pd/C 、酢酸エチル、HClを混合した溶液中で、50～60 psiの水素雰囲気下で水素化分解を行った。得られた塩酸塩（図3の化合物3）を還流酢酸中で3-ニトロフタル酸無水物と反応させて4-ニトロ置換サリドマイド類似体を得、その後、水素化によってニトロ基を還元してポマリドマイドを得た。[44]

スキーム4：レナリドミドの合成

レナリドミドは、ニトロ置換メチル2-(ブロモメチル)ベンゾエートで処理した化合物3（3-アミノピペリジン-2,6-ジオン）とニトロ基の水素化を用いて同様の方法で合成される。[44]

薬物動態学

サリドマイド

サリドマイド
T max [薬] MM患者では4～6時間[47]
タンパク質結合 55～65% [48]
代謝物 加水分解代謝物[48]
半減期 [t 1/2 ] 5.5～7.6時間[48]

レナリドミド

レナリドミド
T max [薬] 健康な被験者では0.6～1.5時間[49]

MM患者では0.5～4時間[50]

レナリドミド
タンパク質結合 約30％[49]
代謝物 まだ研究されていない[49]
半減期 [t 1/2 ] 健常者では3時間[49]
MM患者では3.1～4.2時間[50]

ポマリドミド

ポマリドミド
T max [薬] 0.5～8時間[51] ポマリドミド
タンパク質結合 未知
代謝物 未知
半減期 [t 1/2 ] 6.2～7.9時間[51]

参照

参考文献

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