インポート

インポーチンサブユニットα-5
識別子
シンボルKPNA1
NCBI遺伝子3836
HGNC6394
オミム600686
参照シーケンスNP_002255
ユニプロットP52294
その他のデータ
軌跡第3章21.1節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
インポーチンサブユニットβ-1
識別子
シンボルKPNB1
NCBI遺伝子3837
HGNC6400
オミム602738
参照シーケンスNP_002256
ユニプロットQ14974
その他のデータ
軌跡第17章21節32節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

インポーチンは、核輸送タンパク質の一種であり[ 1 ]、細胞の細胞質から核へタンパク質分子を輸送する役割を担っています。インポーチンは、核局在配列（NLS）と呼ばれる特定の認識配列に結合することで核輸送を行います。

インポーチンには、インポーチンαとインポーチンβという2つのサブユニットがあります。インポーチンβファミリーのメンバーは、単独で貨物に結合して輸送することも、インポーチンαとヘテロ二量体を形成することもできます。ヘテロ二量体の一部として、インポーチンβはポア複合体との相互作用を媒介し、インポーチンαは貨物上の核局在シグナル（NLS）に結合するアダプタータンパク質として機能します。NLS-インポーチンα-インポーチンβ三量体は、核内でRan GTPに結合した後に解離し、[ 2 ] 2つのインポーチンタンパク質は細胞質へリサイクルされ、さらなる利用に供されます。

発見

インポーチンは、インポーチンα/βのヘテロ二量体、またはインポーチンβの単量体として存在することができる。インポーチンαは、1994年にマックス・デルブリュック分子医学センターを拠点とするエノ・ハートマンらのグループによって初めて単離された。[ 1 ]核タンパク質輸入のプロセスは以前のレビューで既に特徴付けられていたが、[ 3 ]関与する主要タンパク質はその時点まで解明されていなかった。核へのタンパク質輸入に必須で、SRP1pと44%の配列相同性を持つ60 kDaの細胞質タンパク質がアフリカツメガエルの卵から精製された。このタンパク質はクローニングされ、配列決定され、大腸菌で発現されたが、シグナル依存性輸送を完全に再構成するためには、Ran (TC4)と組み合わせる必要があった。この研究では他の重要な刺激因子も発見された。[ 1 ]

インポーチンβはインポーチンαとは異なり、酵母内に直接の相同体が存在しないが、90～95 kDaのタンパク質として精製され、いくつかの異なる事例でインポーチンαとヘテロ二量体を形成することがわかった。これらの事例には、Michael Rexach氏[ 4 ]の研究 やDirk Görlich氏[ 5 ]によるさらなる研究が含まれる。これらの研究グループは、インポーチンαが機能するには別のタンパク質であるインポーチンβが必要であり、それらが一緒に核局在シグナル（NLS）の受容体を形成し、核への輸送を可能にすることを発見した。1994年と1995年のこれらの最初の発見以来、 IPO4やIPO7など、構造や局在が異なるためわずかに異なる貨物タンパク質の輸入を促進する多くのインポーチン遺伝子が発見されている。

構造

インポーチンα

インポーチンαアダプタータンパク質の大部分は、直列に並んだ複数のアルマジロリピート（ARM）で構成されている。これらのリピートは積み重ねて湾曲した構造を形成し、特定のカーゴタンパク質のNLSへの結合を容易にする。主要なNLS結合部位はN末端側にあり、マイナーな部位はC末端側にある。ARM構造に加えて、インポーチンαは、インポーチンβへの結合を担う90アミノ酸のN末端領域を含んでおり、インポーチンβ結合（IBB）ドメインとして知られる。[ 6 ]これは自己阻害部位でもあり、[ 7 ]インポーチンαが核に到達するとカーゴが放出される。[ 8 ]

インポーチンβ

インポーチンβは、より大きなカリオフェリンスーパーファミリーの典型的な構造である。その構造の基本は、HEATモチーフの18～20回のタンデムリピートである。これらのリピートにはそれぞれ、ターンで連結された2つの反平行αヘリックスが含まれており、これらが積み重なってタンパク質全体の構造を形成する。[ 9 ]

インポーチンβは、核内に貨物を輸送するために、核膜孔複合体と会合する必要がある。これは、核膜孔の様々なF- G（フェニルアラニン-グリシン）モチーフと弱い一時的な結合を形成することによって行われる。結晶構造解析により、これらのモチーフはインポーチンβ表面に存在する浅い疎水性ポケットに結合することが示されている。 [ 10 ]

核タンパク質輸入サイクル

インポーチンの主な機能は、核タンパク質輸入サイクルと呼ばれるプロセスにおいて 、核局在シグナルを持つタンパク質を核膜孔複合体 (NPC)を介して核内に転座させることです。

貨物のバインディング

このサイクルの最初のステップは、貨物の結合である。インポーチンは単量体のインポーチンβタンパク質としてこの機能を果たすこともできるが、通常はインポーチンαの存在を必要とする。インポーチンαは、NLSとの相互作用を介して貨物タンパク質へのアダプターとして機能する。NLSは、タンパク質を核に向かう貨物として標識する塩基性アミノ酸配列である。貨物タンパク質は、これらのモチーフを1つまたは2つ含み、インポーチンαの主要結合部位および／またはマイナー結合部位に結合する。[ 11 ]

核タンパク質輸入サイクルの概要。

貨物輸送

貨物タンパク質が結合すると、インポーチンβはNPCと相互作用し、複合体は細胞質から核へと拡散する。拡散速度は、細胞質中のインポーチンαの濃度と、インポーチンαと貨物タンパク質の結合親和性に依存する。核内に入ると、複合体はRasファミリーGTPaseであるRan-GTPと相互作用する。これにより、インポーチンβの構造が変化し、複合体は解離する。インポーチンβはRan - GTPと結合したままとなり、再利用される状態となる。[ 11 ]

貨物のリリース

インポーチンα/カーゴ複合体からインポーチンβが解放されたため、カーゴタンパク質は核内に放出される。インポーチンαのN末端インポーチンβ結合（IBB）ドメインには、 NLSモチーフを模倣した自己調節領域が含まれている。[ 7 ]インポーチンβが放出されると、この領域が解放され、ループバックして主要なNLS結合部位でカーゴタンパク質と結合を競うようになる。この競争により、タンパク質が放出される。場合によっては、Nup2やNup50などの特異的な放出因子がカーゴの放出を促進するために用いられることもある。[ 11 ]

リサイクル

最後に、細胞質に戻るために、インポーチン-αはRan-GTP / CAS（核外輸送因子）複合体と会合して核からの排出を促進する必要がある。CAS （細胞アポトーシス感受性タンパク質）は、カリオフェリンのインポーチン-βスーパーファミリーの一部であり、核外輸送因子として定義されている。インポーチン-βはRan - GTPに結合したまま細胞質に戻る。細胞質に入ると、Ran - GTPはRan GAPによって加水分解され、Ran - GDPが形成され、2つのインポーチンが放出されてさらなる活性が生じる。このGTPの加水分解が、サイクル全体のエネルギー源となる。核内では、GEFがRanにGTP分子を充填し、前述のように、細胞質内のGAPによってGTPが加水分解される。このRanの活性によって、タンパク質の一方向輸送が可能になる。[ 11 ]

病気

インポーチンαおよびインポーチンβの発現の 変異または変化に関連する疾患状態および病理がいくつかあります。

インポーチンは配偶子形成および胚発生過程において重要な調節タンパク質である。その結果、インポーチンαの発現パターンの破綻がショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）における生殖能力障害を引き起こすことが示されている。[ 12 ]

変異したインポーチンαが一部の癌症例と関連していることを示す研究もあります。乳癌研究では、 NLS結合ドメインが欠損した短縮型のインポーチンαが関与していることが示唆されています。 [ 13 ]さらに、インポーチンαは腫瘍抑制遺伝子BRCA1 （乳癌1型感受性タンパク質）を核内へ輸送することが示されている。インポーチンαの過剰発現は、特定の悪性黒色腫患者に見られる生存率の低下とも関連しています。[ 14 ]

インポーチンの活性は、いくつかのウイルス病態にも関連している。例えば、エボラウイルスの感染経路において重要なステップは、 PY-STAT1の核内輸送阻害である。これは、ウイルスがインポーチンαを細胞質内に隔離することで達成され、 NLSに輸送タンパク質を結合できなくなる。[ 15 ]その結果、インポーチンは機能できず、輸送タンパク質は細胞質内に留まる。

貨物の種類

インポーチンによって、様々な種類の貨物タンパク質が核内に輸送されます。多くの場合、タンパク質の種類によって、輸送に必要なαとβの組み合わせは異なります。以下に、様々な貨物タンパク質の例を挙げます。

貨物輸入受容体
SV40インポーチンβとインポーチンα
ヌクレオプラスミンインポーチンβとインポーチンα
STAT1インポーチンβとNPI-1（インポーチンαの一種）
TFIIAインポーチンαは不要
U1Aインポーチンαは不要

ヒトインポーチン遺伝子

インポーチンαとインポーチンβはインポーチン全体を指す際に用いられますが、実際には、類似の構造と機能を共有する、より大きなタンパク質ファミリーを指します。αとβにはそれぞれ異なる遺伝子が同定されており、その一部を以下に示します。なお、カリオフェリンとインポーチンはしばしば互換的に使用されます。

参考文献

  1. ^ a b c Görlich D, Prehn S, Laskey RA, Hartmann E (1994年12月). 「核タンパク質輸入の第一段階に必須なタンパク質の単離」. Cell . 79 (5): 767– 78. doi : 10.1016 / 0092-8674(94)90067-1 . PMID  8001116. S2CID  7539929 .
  2. ^ Mattaj IW, Englmeier L (1998). 「核質輸送：可溶性相」 . Annual Review of Biochemistry . 67 : 265–306 . doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.265 . PMID 9759490 . 
  3. ^ Garcia-Bustos J, Heitman J, Hall MN (1991年3月). 「核タンパク質の局在」. Biochim. Biophys. Acta . 1071 (1): 83– 101. doi : 10.1016/0304-4157(91)90013-m . PMID 2004116 . 
  4. ^ Enenkel C, Blobel G, Rexach M (1995年7月). 「哺乳類核膜孔複合体への輸入基質を標的とする酵母カリオフェリンヘテロダイマーの同定」 . J. Biol. Chem . 270 (28): 16499– 502. doi : 10.1074/jbc.270.28.16499 . PMID 7622450 . 
  5. ^ Görlich D, Kostka S, Kraft R, Dingwall C, Laskey RA, Hartmann E, Prehn S (1995年4月). 「インポーチンの2つの異なるサブユニットが協力して核局在シグナルを認識し、核膜に結合する」Current Biology . 5 (4): 383–92 . Bibcode : 1995CBio....5..383G . doi : 10.1016/s0960-9822(95)00079-0 . hdl : 11858/00-001M-0000-002D-1CBD-2 . PMID 7627554 . S2CID 6055941 .  
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  7. ^ a b Pufall MA, Graves BJ (2002). 「自己阻害ドメイン：細胞制御のモジュール式エフェクター」Annual Review of Cell and Developmental Biology . 18 : 421–62 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.18.031502.133614 . PMID 12142282 . 
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  12. ^ Terry LJ, Shows EB, Wente SR (2007年11月). 「核膜を越える：核質輸送の階層的制御」. Science . 318 ( 5855): 1412–6 . Bibcode : 2007Sci...318.1412T . doi : 10.1126/science.11 ​​42204. PMID 18048681. S2CID 163986 .  
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  14. ^ウィネペニンクス V、ラザール V、ミシールズ S、デッセン P、スタス M、アロンソ SR、アヴリル MF、オルティス ロメロ PL、ロバート T、バラセスク O、エガーモント AM、レノア G、サラシン A、トゥルシュ T、ファン デン オールド JJ、スパッツ A (2006 年 4 月)。「原発性皮膚黒色腫の遺伝子発現プロファイリングと臨床転帰」。国立がん研究所のジャーナル。98 (7): 472–82 .土井: 10.1093/jnci/djj103。PMID 16595783。 
  15. ^関本 剛志、今本 暢、中島 健、平野 剛志、米田 雄志 (1997年12月). 「Stat1の細胞外シグナル依存性核内移行は、NPI-1との核膜孔標的複合体形成を介して誘導されるが、Rch1との複合体形成は介在しない」 . The EMBO Journal . 16 (23): 7067–77 . doi : 10.1093/emboj/16.23.7067 . PMC 1170309. PMID 9384585 .  
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