インシリコ臨床試験

インシリコ臨床試験（仮想臨床試験とも呼ばれる）は、医薬品、医療機器、または介入の開発や規制評価に用いられる個別化されたコンピュータシミュレーションです。現在の技術と生物学の知識では、完全にシミュレーションされた臨床試験は実現不可能ですが、その開発は現在のin vivo臨床試験に比べて大きなメリットをもたらすと期待されており、研究が進められています。

歴史

「インシリコ」という用語は、データベース内の臨床情報の管理に限定される場合でも、臨床試験におけるコンピュータのあらゆる使用を指します。[ 1 ]

根拠

医療治療および医療機器開発の従来のモデルは、前臨床開発から始まります。実験室では、試験管内実験やその他のin vitro実験によって治療の有効性の妥当性が確立されます。次に、異なる種を用いたin vivo動物モデルによって、製品のヒトに対する有効性と安全性に関する指針が提供されます。in vitroおよびin vivoの両方の研究で成功を収めれば、科学者は臨床試験で製品をヒトに提供するかどうかを試験することを提案できます。臨床試験は多くの場合、4つの段階に分けられます。第3段階では、多数の被験者を試験します。[ 2 ]この段階で薬が失敗すると、経済的損失は壊滅的なものになる可能性があります。[ 3 ]

低頻度の副作用は、多くの患者が治療を採用するまで明らかになる必要がないため、予測が困難でした。第 3 相で重篤な副作用が現れると、倫理的および経済的理由から、開発が中止されることがよくあります。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]また、近年、多くの候補薬が安全性上の理由ではなく有効性の欠如のために第 3 相試験で失敗しました。[ 2 ] [ 3 ]失敗の理由の 1 つは、従来の試験が個々の被験者ではなく、大多数の被験者の有効性と安全性を確立することを目的としており、有効性が試験の中心傾向の統計量によって決定されることです。従来の試験では、被験者の 共変量に合わせて治療を適応させません。

目的

治療法とその展開、そして患者特性に関する正確なコンピュータモデルは、インシリコ臨床試験の開発に必要な前提条件です。欧州医薬品庁（EMA）と米国FDAは、医薬品および医療機器開発における規制上の決定に役立てるために、モデリング、シミュレーション、仮想患者集団の使用を支援するガイダンスを発行しています。[ 8 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 9 ] [ 10 ] このようなシナリオでは、「仮想」患者に「仮想」治療が施され、候補となるバイオメディカル製品がどのように機能し、副作用を引き起こすことなく意図した効果を生み出すかをコンピュータシミュレーションを通じて観察することができます。このようなインシリコ臨床試験は、以下の点で実際の臨床試験を削減、改良、および部分的に置き換えるのに役立ちます

  • 臨床試験の規模と期間を、より良い設計を通じて短縮する[ 6 ] [ 9 ]。例えば、どの患者が合併症のリスクが高いかを判断するための特性を特定したり、製品[ 5 ]やプロセス[ 11 ]が期待通りに機能していることを早期に確認したりするなどである。
  • 臨床試験を改善するには、潜在的な結果に関するより明確で詳細な情報と、発生する可能性のある副作用の解釈における説明力を高めるとともに、試験対象製品が個々の患者の解剖学的構造とどのように相互作用するかをよりよく理解し、臨床試験では明らかにならない可能性のある長期的またはまれな影響を予測します。[ 10 ]
  • 規制上絶対的な必要性ではなく、法的要件に過ぎない場合、臨床試験を部分的に代替する。規制当局が適切な条件下で動物モデルをin silicoモデルに置き換えることを承認した例は既に存在する。 [ 12 ]多くの場合、実際の臨床試験は依然として不可欠であるが、信頼性の高い予測モデルが日常的な臨床評価に取って代わる可能性がある特定の状況も存在する。

さらに、実際の臨床試験では、製品が安全でない、または効果がないことが判明することはあっても、その理由や改善方法はほとんど示されません。そのため、臨床試験で不合格となった製品は、たとえ小さな改良で問題が解決できたとしても、そのまま放棄されてしまう可能性があります。これがイノベーションを阻害し、毎年市場に投入される真に独創的なバイオメディカル製品の数を減らし、同時に開発コストを増大させています。[ 13 ]インシリコ臨床試験 による解析により、製品が試験で不合格となったメカニズムをより深く理解することが期待されており、[ 9 ] [ 14 ]臨床試験を無事に完了できるレベルまで製品を改良するための情報を提供できる可能性があります。

インシリコ臨床試験は、現在の前臨床研究に比べて大きなメリットをもたらすでしょう。動物モデルとは異なり、仮想ヒトモデルは無期限に再利用できるため、大幅なコスト削減につながります。動物や少数のヒトを対象とした試験と比較して、インシリコ試験は大規模試験における薬剤や医療機器の挙動をより効果的に予測し、これまで検出が困難または不可能であった副作用を特定することで、不適切な候補者が費用のかかる第3相試験に進むのを防ぐのに役立つ可能性があります。[ 13 ]

放射線医学において

インシリコ臨床試験の比較的発展した分野の一つは放射線医学であり、そこでは画像化プロセス全体がデジタル化されています。[ 15 ] [ 16 ]近年、コンピュータ容量の向上とより高度なシミュレーションモデルの出現に伴い、開発は加速しており、現在では、新製品導入のための従来の臨床試験を補完するものとして、仮想プラットフォームが規制当局に受け入れられつつあります。[ 17 ]

放射線医学におけるインシリコ臨床試験の完全な枠組みには、以下の3つの要素が含まれている必要がある。1) ソフトウェアファントムを使用してコンピュータシミュレーションされた現実的な患者集団。2) 画像システムのシミュレーションされた応答。3) 人間またはモデル観察者による体系的な画像評価。[ 15 ] [ 16 ]

インシリコ試験の画像化のための計算ファントムは、画像が生成され評価されるため、高度なリアリティが求められる。現在までに、最もリアリティのある全身ファントムは、いわゆる境界表現（BREP）ファントムであり、これはセグメント化された3D患者データ（MRIまたはCT）の表面表現である。[ 18 ]フィッティングされた表面により、リアルな解剖学的構造に加えて、解剖学的変化や動きをモデル化することができる。臓器内構造を生成するための既存のモデルは、数学的モデリング、患者画像、または患者画像の敵対的生成ネットワーク（GAN）モデリングに基づいている。 [ 17 ] [ 19 ]病理モデルは、特定の疾患を対象とした臨床応用のシミュレーションに重要である。最先端のモデルは、デジタル病理学または生理学的成長モデルを使用した画像化システムの解像度限界を超える構造を強調したセグメント化された病変に基づいている。[ 20 ] GANモデルは、疾患のシミュレーションにも使用されている。[ 21 ]上記に加えて、臓器や患者の動き、血流、造影剤の灌流に関するモデルも開発されている。

画像システムの応答は、通常、モンテカルロ法またはレイトレーシングシステムモデルを使用してシミュレートされ、物理的なファントムの測定値をベンチマークとします。[ 22 ] [ 23 ]医用画像処理には、技術開発のためのシステムシミュレーションの長い歴史があり、さまざまな画像システム用の独自のモデルとパブリックドメインのモデルが存在します。

イメージングのインシリコ試験の最終段階は、生成された画像を体系的に評価および解釈することです。従来の臨床試験と同様に人間が画像を評価できますが、インシリコ試験を本当に効果的にするには、画像解釈も自動化する必要があります。検出および定量化タスクについては、いわゆるオブザーバーモデルが徹底的に研究され、人間の観察者に対して検証されており、さまざまな空間領域モデルが文献に存在しています。[ 24 ]ディープラーニングと人工知能 (AI)に基づく画像解釈は活発な研究分野であり、[ 25 ]放射線科医が異常を発見したり決定を下したりするための貴重な補助となる可能性があります。画像チェーン全体がデジタル化されているため、インシリコ試験にAIオブザーバーを適用することは比較的簡単です。

参照

参考文献

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