イナボリシブ
化合物

医薬品化合物
イナボリシブ
臨床データ
商号イトベビ
その他の名前GDC-0077、RG6114、Ro7113755
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa624068
ライセンスデータ

投与経路		経口摂取
薬物クラスPI3K阻害剤
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1]
  • CA : ℞のみ[2] [3]
  • 米国： ℞のみ[4]
  • EU：処方箋のみ[5] [6]
識別子
  • (2 S )-2-[[2-[(4 S )-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d][1,4]ベンゾオキサゼピン-9-イル]アミノ]プロパンアミド
CAS番号
  • 2060571-02-8
PubChem CID
  • 124173720
IUPHAR/BPS
  • 9636
ドラッグバンク
  • DB15275
ケムスパイダー
  • 59718498
ユニイ
  • L4C1UY2NYH
ケッグ
  • D11942
チェムブル
  • ChEMBL4650215
PDBリガンド
  • X3N ( PDBe、RCSB PDB )
化学および物理データ
式C 18 H 19 F 2 N 5 O 4
モル質量407.378  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • C[C@@H](C(=O)N)NC1=CC2=C(C=C1)C3=NC(=CN3CCO2)N4[C@@H](COC4=O)C(F)F
  • InChI=1S/C18H19F2N5O4/c1-9(16(21)26)22-10-2-3-11-13(6-10)28-5-4-24-7-14(23-17(11)24)2 5-12(15(19)20)8-29-18(25)27/h2-3,6-7,9,12,15,22H,4-5,8H2,1H3,(H2,21,26)/t9-,12-/m0/s1
  • キー:SGEUNORSOZVTOL-CABZTGNLSA-N

イナボリシブは、ロシュグループの一員であるジェネンテック社がイトベビというブランド名で販売している抗がん剤で、乳がんの治療に用いられる。[4] [7]これは、変異ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）アルファ（PIK3CA）の阻害剤および分解剤である。[8]

最も一般的な副作用としては、胃腸障害、高血糖、感染症などが挙げられる。[9]

イナボリシブは2024年10月に米国で医療用として承認されました。[7] [10] [11]

医療用途

イナボリシブは、FDA承認の検査で検出された、内分泌抵抗性、PIK3CA変異、ホルモン受容体（HR）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の局所進行性または転移性乳がんの成人患者で、術後内分泌療法中または完了後に再発した患者の治療に、パルボシクリブおよびフルベストラントとの併用で適応があります。[7]

副作用

最も一般的な副作用は、胃腸障害（口内炎、下痢、吐き気、嘔吐）、皮膚および皮下組織障害（発疹、皮膚乾燥、脱毛）、感染症、臨床検査値異常などであり、最も顕著なのは空腹時血糖値の上昇である。INAVO120試験でイナボリシブを投与された患者の6%が副作用のために治療を中止しなければならなかった。[7] [9]

合成

イナボリシブは、1,3-オキサゾールの誘導体として開発されるか[12]、またはα-アミノ酸の立体制御されたN-アリール化によって開発される。[13]

代謝と生体内変換

イナボリシブの経口バイオアベイラビリティは76%であり、食事の影響をほとんど受けません。吸収後、イナボリシブは広範囲に分布し（155 L）、主に加水分解によって代謝されます。イナボリシブの単回投与量のうち49%が尿中に、48%が糞便中に排泄され、投与量のごく一部のみが未変化体として排泄されます。[9]

作用の分子メカニズム

イナボリシブは、PI3Kのβ、γ、δアイソフォームに対して高い選択性を示すPI3Kα阻害剤です。PI3Kαの触媒部位であるp110αに結合すると、イナボリシブのカルボニル基はp110αのTyr836（保存残基）と水素結合を形成します。ジフルオロメチル基は、p110αのSer774（保存残基）に存在するヒドロキシル基と相互作用することができ、これはp110δの同等の残基Ser754よりも3.2Å近くにあります。さらに、アミド基はGln859（非保存残基）と相互作用することができます。これにより、PI3Kαアイソフォームに対する非常に高い選択性が得られます。PI3Kαの阻害は、PI3Kα活性に依存する癌細胞株の増殖を抑制し、アポトーシスを増加させます。[8] [14]

イナボリシブはキナーゼ阻害能に加え、臨床的に重要な濃度において、受容体チロシンキナーゼ活性に依存した経路で変異型p110αを特異的に分解することが示されています。この能力は、上流のRTK活性がリバウンドした場合でも、下流のシグナル伝達経路の活性化を阻害します。[15]この変異体特異的分解活性の正確なメカニズムは完全には解明されていません。[16]

歴史

有効性は、内分泌抵抗性、PIK3CA変異HR陽性、HER2陰性の局所進行または転移性乳がん患者325名を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照多施設試験であるINAVO120（NCT04191499）で評価されました。患者は、補助内分泌療法中または終了から12ヶ月以内に病勢進行がみられ、局所進行または転移性乳がんに対する全身療法を以前に受けていない患者でした。[7]一次内分泌抵抗性は、補助内分泌療法開始から2年間の再発と定義されました。二次内分泌抵抗性は、補助内分泌療法開始から2年以上経過した後の再発、または補助内分泌療法終了から12ヶ月以内の再発と定義されました。[7]

結果によると、イナボリシブは無増悪生存期間をプラセボ群の7.3ヶ月から15.0ヶ月に倍増させた。[17]また、イナボリシブは全生存期間を7ヶ月延長することも示された（プラセボ群27.0ヶ月に対し、イナボリシブ群34.0ヶ月）。[18]

社会と文化

2024年10月、米国食品医薬品局（FDA）はINAVO120試験の結果に基づき、PIK3CA変異乳がんの治療薬としてイナボリシブを承認した。[7] [19] [20] [21] FDAはイナボリシブの優先審査および画期的治療薬指定の申請を承認した。[7]

2025年5月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会は、PIK3CA変異、エストロゲン受容体（ER）陽性、HER2陰性の局所進行性および転移性乳がんの成人患者を対象とする医薬品イトベビの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[5]この医薬品の申請者はロシュ・レジストレーションGmbHである。[5]イナボリシブは、2025年6月にEUで医療用として承認された。[5] [6]

名前

イナボリシブは国際的な一般名である。[22] [23]

イナボリシブはイトベビというブランド名で販売されている。[4] [7]

研究

イナボリシブは、進行性/転移性乳がんの治療（その1つはアルペリシブとの直接比較試験）や乳がん以外の固形腫瘍の治療など、さまざまな設定で他の分子との併用療法が研究されています。[24] [25] [26] [27] [28]

参考文献

  1. ^ "Itovebi (Roche Products Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2025年4月16日. 2025年5月3日閲覧。
  2. ^ 「イトベビ事件の判決要旨」. Drug and Health Products Portal . 2025年5月8日. 2025年6月22日閲覧。
  3. ^ 「革新的医薬品登録簿」カナダ保健省2006年11月3日. 2025年4月17日閲覧。
  4. ^ abc 「イトベビ・イナボリシブ錠、フィルムコーティング錠」DailyMed、2024年10月11日。 2024年11月11日閲覧。
  5. ^ abcd "Itovebi EPAR".欧州医薬品庁(EMA) . 2025年5月23日. 2025年6月15日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  6. ^ ab "Itovebi PI".医薬品連合登録簿. 2025年7月22日. 2025年7月31日閲覧。
  7. ^ abcdefghi 「FDA、内分泌抵抗性、PIK3CA変異、HR陽性、HER2陰性、進行乳がんに対するイナボリシブとパルボシクリブ、フルベストラントの併用療法を承認」米国食品医薬品局（FDA） 2024年10月10日。2024年11月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年10月11日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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  9. ^ abc 「イトベビ（イナボリシブ）錠、経口用」（PDF） www.accessdata.fda.gov 2024年10月 p. 12 。 2025年7月25日閲覧。
  10. ^ 「Drugs Trials Snapshot: Itovebi」.米国食品医薬品局. 2024年10月10日. 2025年6月24日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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  28. ^ Hoffmann-La Roche (2025年7月3日). PIK3CA変異癌におけるイナボリシブ単剤およびイナボリシブ＋アテゾリズマブ併用療法を評価する第I/Ib相試験（報告書）. clinicaltrials.gov.
  • ClinicalTrials.govにおける「PIK3CA変異、ホルモン受容体陽性、Her2陰性、局所進行または転移性乳がん患者におけるイナボリシブ＋パルボシクリブ＋フルベストラントとプラセボ＋パルボシクリブ＋フルベストラントの有効性と安全性を評価する試験（ INAVO120）」の臨床試験番号NCT04191499
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