インスリン分解酵素
ヒトに見られる酵素

IDE
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスIDE、インシュリシン、インスリン分解酵素
外部IDオミム: 146680; MGI : 96412;ホモロジーン: 3645;ジーンカード：IDE; OMA :IDE - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3416

15925

アンサンブル

ENSG00000119912

ENSMUSG00000056999

ユニプロット

P14735

Q8CGB9

RefSeq (mRNA)

NM_031156

RefSeq（タンパク質）

NP_112419

場所（UCSC）10章: 92.45 – 92.57 Mb該当なし
PubMed検索[2][3]
ウィキデータ
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インスリン分解酵素（IDE ）（インスリン分解酵素、インスリンプロテアーゼ、インスリンリシンとも呼ばれる）[4]は、 M16メタロプロテアーゼファミリーに属する大型の亜鉛結合プロテアーゼである。インスリン[5]を含む、配列が大きく異なる複数の短いポリペプチドを切断することが知られている。[6]このファミリーの他のメンバーには、ミトコンドリアプロセッシングペプチダーゼ[5]やプレシーケンスプロテアーゼ[7]などがある。インスリン分解酵素は、ヒトではIDE遺伝子によってコードされている。

構造

遺伝子

IDE遺伝子は28のエクソンを持ち、 10番染色体のq23-q25に位置している。 [8]

タンパク質

選択的スプライシングにより、インスリン分解酵素には2つのアイソフォームがあります。アイソフォーム1はサイズが約118 kDaで、1019個のアミノ酸で構成されていますが、アイソフォーム2はサイズが約54.2 kDa [9]で、464個のアミノ酸（1～555個のアミノ酸が欠落）で構成されています。このタンパク質アイソフォームの計算された理論的なpIは6.26です。[4] ShenらによるIDEの構造研究[10]は、プロテアーゼの機能メカニズムへの洞察を提供しました。以前に決定された細菌性プロテアーゼピトリリシンの構造を彷彿とさせるIDEの結晶構造は、亜鉛結合活性部位を含むタンパク質分解チャンバーを形成する明確なN末端ユニットとC末端ユニットを明らかにしています。さらに、IDEは、基質が活性部位にアクセスできるオープンコンフォメーションと、2つの凹状ドメインによって形成されたチャンバー内に活性部位が含まれるクローズド状態の2つのコンフォメーションで存在できるようです。オープンコンフォメーションを好む標的変異は、触媒活性を40倍に増加させる。この観察に基づき、アルツハイマー病の治療法として、IDEのコンフォメーション選択性をオープン状態へと変化させることでAβの分解を促進し、凝集を防ぎ、理想的には疾患症状につながる神経細胞の喪失を防ぐことが考えられる。[10]

関数

IDEは、イン​​スリンというホルモンのB鎖を分解する能力によって初めて同定されました。この活性は60年以上前に観察されましたが[11] 、 B鎖の切断を特異的に担う酵素は最近になって同定されました。[12]この発見により、IDEと、以前に特徴付けられた細菌性プロテアーゼであるピトリリシンとの間にかなりのアミノ酸配列の類似性が明らかになり、共通のタンパク質分解機構が示唆されました。変性条件下でのゲル電気泳動で110 kDaで移動するIDEは、その後、シグナル伝達ペプチドであるグルカゴン、TGFα、β-エンドルフィン などの追加の基質を持つことが示されました。[13]

臨床的意義

アルツハイマー病

IDE がアルツハイマー病の発症に関与するペプチドであるアミロイドベータ(Aβ)を分解できることが発見されたため、IDE への関心が高まっています。[14] この疾患の根本的な原因は不明ですが、観察される主要な神経病理学的所見はアミロイドプラークと神経原線維変化の形成です。アミロイド仮説と呼ばれる疾患の仮説的メカニズムの 1 つは、原因物質が疎水性ペプチド Aβ であり、これが四次構造を形成し、不明なメカニズムによって神経細胞死を引き起こすことを示唆しています。Aβ は、 β セクレターゼと γセクレターゼと呼ばれるプロテアーゼによるアミロイド前駆体タンパク質(APP) のタンパク質分解処理の結果として生成される副産物です。この処理の生理学的役割は不明ですが、神経系の発達に役割を果たしている可能性があります。[15]

数多くのin vitroおよびin vivo研究において、IDE、Aβ分解、およびアルツハイマー病との相関関係が示されています。IDE遺伝子の両対立遺伝子を欠損するように改変されたマウスでは、Aβ分解が50%減少し、脳内にAβが蓄積します[16] 。遺伝性アルツハイマー病の研究では、罹患患者においてIDE発現[17]と触媒活性[18]の両方が低下していることが示されています。IDEが疾患において明らかに役割を果たしているにもかかわらず、その生理機能については比較的よく分かっていません。IDEは細胞質、ペルオキシソーム、エンドソーム、プロテアソーム複合体[19]、脳血管内皮細胞表面など、複数の部位に局在していることから、その生理機能は多岐にわたる可能性があります。[20] 前述のタンパク質構造の観察に基づいて、アルツハイマー病に対する可能性のある治療法として、IDEの立体構造の好みをオープン状態にシフトさせ、それによってAβの分解を促進し、凝集を防ぎ、理想的には病気の症状につながる神経細胞の損失を防ぐことが提案されている。

細胞外アミロイドβタンパク質の調節

IDEが細胞質とペルオキシソームに局在するという報告[21]は、このプロテアーゼが内因性Aβをどのように分解するのかという懸念を引き起こしている。いくつかの研究では、培養細胞の培養上清中にインスリン分解活性が検出されており[22] [23]、細胞膜の透過性により、漏出細胞からIDEが放出される可能性が示唆されている。Qiuらは、酵素に対する抗体を用いて、細胞外培養上清中にIDEが存在することを明らかにした。また、カラムクロマトグラフィーからの溶出を用いてAβ分解活性のレベルを定量化した[24]。培養上清中のIDEの存在とAβ分解活性を相関させることで、漏出細胞膜が細胞外IDE活性の原因であることが確認された。しかし、他の報告では、IDEはエクソソームを介して放出されるという示唆もある[25] 。

Aβのオリゴマー化における潜在的な役割

最近の研究では、合成Aβのオリゴマー化がIDEの競合基質であるインスリンによって完全に阻害されることが観察されている[24] 。これらの知見は、IDE活性が複数のAβ断片を結合させることができることを示唆している。Quiらは、IDEによって生成されたAβ断片がAβペプチドのオリゴマー化を促進するか、あるいはそれ自体がオリゴマー化する可能性があると仮説を立てた。また、IDEがまだ研究されていない独立した作用によってAβの分解とオリゴマー化を媒介する可能性も十分に考えられる。

機構

IDE酵素の反応機構は未だ十分に解明されていない。提案されている機構の一つ[26]の第一段階は、亜鉛結合水酸化物基が炭素基質に求核攻撃を行い、中間体INT1を生成することである。この中間体では、Zn 2+ −OH結合の切断により、亜鉛結合水酸化物が基質のカルボニル炭素に完全に転移していることが分かる。TS2では、Glu111残基が適切な配置に回転し、アミド窒素および基質の炭素原子に結合した−OH基と2つの水素結合を形成し、同時に水素供与体および受容体として作用する。2番目に引用された結合の形成は、INT1レベルで既に切断されたZn 2+ −OH結合の再確立を促進する。ペプチドのアミド窒素への求核付加とプロトン化は非常に速いプロセスであり、触媒プロセスにおける単一ステップとして起こると考えられている。この経路の最終段階は生成物PRODである。[26] TS3で起こったGlu111のプロトンの基質のアミド窒素への転移の結果として、ペプチドのN-C結合が切断される。

反応経路全体を見ると、このプロセスにおける律速段階は求核付加であることが示唆される。この段階以降、触媒反応は特に障害なく進行するはずである。[27] [28]

参考文献

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さらに読む

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