脳室内注射
脳の脳室系を示す画像

脳室内注射（ICV注射と略されることが多い）は、薬物を脳室内に注射して脳脊髄液（CSF）に到達させる投与経路である。この投与経路は、重要な薬物が中枢神経系に到達するのを防ぐことができるため、血液脳関門を迂回するためによく使用される。この注射法は、薬物、プラスミドDNA、およびウイルスベクターが中枢神経系に及ぼす影響を研究するために、病気のマウスモデルで広く使用されている。ヒトでは、ICV注射はさまざまな理由で薬物を投与するために使用することができる。例としては、脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療、神経膠腫における化学療法の投与、および長期疼痛管理のための薬物の投与が挙げられる。ICV注射は、特に神経疾患をモデル化するための病気の動物モデルの作成にも使用される。

用途

動物モデルの作成

脳室内注射は、病態を誘発する薬剤を注入することで、様々な疾患の動物モデルを作成するために用いられてきました。中でも、アルツハイマー病（AD）の動物モデルは、文献に数多く記載されています。

ストレプトゾトシンの脳室内注射は、アルツハイマー病の代謝モデルを作成するために使用されています。このプロトコルは、脳のグルコース代謝の制御レベルを破壊することでアルツハイマー病の症状を模倣します。ADの初期兆候はグルコース代謝低下であり、AD患者ではインスリンシグナル伝達障害が見られます。ストレプトゾトシンはまた、静脈内または腹腔内に注射することにより、糖尿病の動物モデルを作成するために広く使用されています。[ 1 ]これらのICV注射により、家族性ではなく散発性アルツハイマー病（sAD）のモデルが作成されます。sADの特徴は、インスリン抵抗性脳状態（IRBS）です。ストレプトゾトシンはβ細胞傷害性薬物であり、これを脳室に直接注射すると、治療を受けたマウスはヒトのsAD症状に一致する症状を発症します。これらの症状には、IRBS関連記憶障害、グルコース代謝低下、酸化ストレス、神経変性などが含まれる。[ 2 ]

最近では、家族性ADと散発性ADの両方を反映するADモデルが登場しました。臨床および独立した実験において、脳内のアミロイドβ（Aβ）レベルの上昇がアルツハイマー病様症状を引き起こすことが確認されています。ADの動物モデルを作成するために、Aβを脳室内注射で注入することができます。この病原体誘発モデルの利点は、アルツハイマー病様症状を示すと同時に、Aβ病理も示すことです。これは家族性ADと散発性ADの両方に存在するため、より包括的なモデルとなっています。さらに、Aβレベルを制御できるため、ADの研究に理想的な候補となります。しかし、神経損傷を防ぐために、脳室内注射中の脳組織への損傷を最小限に抑える必要があります。これには、高度な訓練を受けた専門家または外科医が必要です。[ 3 ]

動物実験

脳室内注射は、動物における治療薬やその他の薬物の試験にも用いられてきました。これらの研究の例としては、増殖追跡のためのブロモデオキシウリジン、脳虚血に対するアペリン13 、抗ウイルス作用および抗生物質作用を検証するためのαインターフェロンの注射などが挙げられます。

ブロモデオキシウリジン（BrdU）の脳室内注射は、腹腔内投与と比較したこの注射法の有効性を確認するために用いられてきた。BrdUは、脳内の増殖細胞を検出するために広く用いられているマーカーである。BrdU投与後の標識核の数は、細胞増殖の強度を示す指標であると考えられている。この研究では、脳室内注射では、腹腔内投与と比較して、脳実質におけるBrdU陽性核の増加が認められた。これは、脳室脳脊髄液に直接注射した場合、トレーサーの濃度がより高くなることを示している。[ 4 ]

脳虚血再灌流（I/R）障害は、虚血性脳卒中における主要な病態生理学的プロセスである。アペリンは、心血管機能、内分泌機能、神経系機能、摂食行動など、多くの生理機能を調節する。この調節はAPJ受容体との結合を介して行われ、この受容体系は多くの脳領域に存在する。[ 5 ]これまでの研究では、脳I/R障害時のアポトーシスを観察するために、アペリン-13の側方脳室中隔投与が行われた。この投与経路により、虚血および低酸素症の影響を受ける脳領域に必要な量のアペリン-13が到達する。

αインターフェロンの脳室内注射は、臨床において頭蓋内悪性腫瘍の治療に使用されています。αインターフェロンには抗ウイルス、抗菌、免疫刺激作用があります。しかし、脳室内、静脈内、筋肉内の投与経路で注射すると、重篤な中枢神経系症状が発生します。さらに、筋肉内注射した場合、総インターフェロン投与量のわずか0.09～0.18%しか血液脳関門を通過しませんでした。ある研究では、マウスにαインターフェロンを腹腔内注射しましたが、モノアミン濃度に影響はありませんでした。別の研究では、脳室内注射法を使用して同様の実験を実施しました。この研究では、用量依存的に前頭皮質のモノアミン濃度が低下しました。[ 6 ]これは、脳室内注射によりマウスの脳に到達する投与量の割合が増加することを示しています。

ヒューマンセラピューティクス

近年、遺伝子・細胞治療という治療法が臨床においてますます普及しています。これらの治療法の中には、薬剤を中枢神経系に直接投与することが、重篤な免疫反応を回避しながら神経疾患を治療する上で最適な方法となるものもあります。さらに、投与量の大部分は脳室内（ICV）注射によって標的部位に直接導入されます。[ 7 ]これらの治療法に加えて、脳室内注射は化学療法、癌性髄膜炎、その他の神経疾患の治療にも用いられています。

遺伝子治療の設計では、適切なアデノ随伴ウイルス（AAV）血清型を選択する必要がある。AAVは体内での遺伝物質の輸送に効果的で、100種類以上のAAV血清型が同定されている。各血清型は細胞表面受容体への結合能力が異なり、中枢神経系への特異性が期待される3つの血清型が同定されている。2017年の研究では、AAV2/1、AAVDJ8、AAV9が新生児マウスにICV注射で投与された。この手順に続いて、これらのマウスの脳のGFP発現が分析された。その結果、AAV2/1はAAVDJ8およびAAV9血清型と比較して、皮質層での発現が高く、中脳への浸透が低いことが示された。この結果は、AAVベクターのICV注射が、導入遺伝子の持続的な発現に効果的であることを示している。[ 8 ]

原発性悪性脳腫瘍（PMBT）および脳転移は、罹患率と死亡率の両方が高く、患者に大きな影響を与えます。これらの影響を受ける患者に対する治療は、主に緩和ケアで構成されます。しかし、髄液内化学療法を用いた集学的治療は、顕性白血病性髄膜症またはリンパ腫性髄膜症、および原発性中枢神経系リンパ腫において有望な結果を示しています。この化学療法は、白血病細胞および腫瘍細胞の軟髄膜への​​浸潤と増殖を防ぐことで、頭蓋照射と同等の有効性を維持しながら、毒性が低いという利点があります。[ 9 ]

2019年の研究では、自己の非遺伝子組み換え脂肪由来間質血管分画（ADSVF）が、ICV注射法を用いて24人の患者に注入された。他の7人の患者には、脳室腹腔シャントを通して注入された。これら7人の患者は、アルツハイマー病（AD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、進行性多発性硬化症（MS-P）、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中など、さまざまな神経変性疾患の治療を受けていた。31人の患者に合計113回の注射が行われ、1人の患者は3年間で最大15回の注射を受けた。各参加者に対して、異なる追跡期間で追跡調査が行われた。1人の患者はインプラントから感染症を発症し、4人の患者は注射後に入院を必要とした。全体として、結果は、単回および反復のICV注射のどちらも安全であることを示している。[ 10 ]

疼痛管理

脳室内注射は疼痛管理にも用いられています。難治性の頭痛や顔面痛、末梢神経損傷、その他の持続性疼痛に関する複数の研究が完了しています。

ある研究では、難治性三叉神経痛または群発性頭痛の患者6名がICVオピオイド注入ポンプを用いて治療されました。効果を測定するために、注入前後の視覚アナログスコア（VAS）を測定しました。比較したところ、VASスコアは平均7.8から処置後に2.8に改善しました。この処置によって発生した合併症のほとんどは、吐き気と眠気でした。これらの症状はポンプの調整後に消失しました。ICVポンプは通常、4～5年ごとに挿入・交換されるため、慢性疼痛患者にとって理想的な処置です。[ 11 ]

CTK 01512-2ペプチド毒素は、電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）遮断薬として作用します。これまでの研究では、中枢神経系および末梢神経系による有害刺激の処理を阻害および軽減する長期的な効果があることが示されています。この知見を裏付けるため、CTK 01512-2毒素を2つの持続性疼痛モデルで試験しました。これらのモデルには、慢性虚血後疼痛（CPIP）およびパクリタキセル誘発性末梢神経障害が含まれます。さらに、ペプチドは静脈内、髄腔内、脳室内の3つの投与経路で注入されました。このアプローチは、従来の疼痛管理アプローチに反応しない患者にとって有益です。また、オピオイド薬の使用時に発生する副作用にも対処します。本研究の結果、3つの投与方法すべてで鎮痛効果が観察されました。[ 11 ]

ガバペンチンとプレガバリンは、神経障害性疼痛の治療に長年使用されてきました。これらの薬剤の有効性のメカニズムは完全には解明されていません。しかしながら、ガバペンチンとプレガバリンは末梢神経損傷後に脊髄上部を介した鎮痛効果を示すことが実証されています。これは、これらの薬剤が用いるノルアドレナリン作動性疼痛抑制系と、鎮痛効果を発揮する脊髄受容体との相互作用によるものです。本研究の結果は、これらの薬剤の脳室内投与が、坐骨神経を部分的に結紮したマウスの慢性疼痛モデルにおいて、熱および機械的過敏性を軽減することを示唆しています。[ 12 ]

合併症

オマヤリザーバーを用いた脳室内注入を示す画像

脳室内注射では、安全性を維持するために多くの要因を考慮する必要があります。これらの要因には、浸透圧、pH、量、薬液中の防腐剤の存在などがあります。また、頭蓋内圧、脳脊髄液バルク流量、緩衝能も、注射された薬剤の分布と安全性に影響を与えます。脳室内注射における主な懸念事項は、神経血管損傷と頭蓋内出血です。これらの疾患のリスクは、追加注射、つまり「タップ」を行うたびに増加します。そのため、繰り返しタップが必要な場合は、カテーテルベースのデバイスを埋め込むことができます。これらのデバイスは皮下リザーバーに接続され、最も一般的なのはオマヤリザーバーです。頭皮からリザーバーに滅菌穿刺を行うことで、複数回アクセスできます。この方法には感染のリスクも伴いますが、他の脳室内腔へのアクセス方法よりも感染の可能性は低いです。この方法によるその他の稀な合併症としては、白質脳症、白質壊死、脳内出血などがある。[ 13 ]

この処置では他の合併症が発生する可能性があり、それらは感染性と非感染性の2つに分けられます。非感染性合併症の中で最も多く報告されたのは、髄液漏、出血、カテーテルの位置異常、カテーテル閉塞、デバイスの故障でした。ある研究では、デバイス抜去の最も可能性の高い原因は感染性合併症（73.75%）でした。感染症のうち最も一般的な原因は皮膚常在菌でした。挿入および取り扱い時の無菌操作は、これらの合併症の発生率を低下させることが示されています。また、感染症が発生した場合、ICVシステムを介して抗生物質を投与することで、抜去を回避できる場合もあります。[ 14 ]

投与技術

解剖学

血液脳関門は、血液、脳脊髄液、脳間質液の間の関門を通過する高分子の能力を制限することで脳を保護します。頭蓋内静脈（ICV）注射はこの関門を回避し、薬剤を脳脊髄液（CSF）へ送達します。ICVデバイスは頭皮下の帽状腱膜下腔に埋め込まれ、出口カテーテルで脳室に接続されます。これにより、頭皮を再度穿刺することなく薬剤を繰り返し投与することができます。[ 14 ]

脳脊髄液（CSF）の産生は約0.3mL/分の速度で、脳室上衣部、実質部、および脈絡叢で行われます。CSF産生の最大80%は、側​​脳室、第三脳室、第四脳室に存在する脈絡叢から生じます。脈絡叢は上皮で覆われ、細胞の脳室側にはタイトジャンクションが形成されています。これが血液脳関門を構成しています。一方、血液脳関門は、中枢神経系実質全体の毛細血管床に存在する血管内皮細胞で構成されています。[ 13 ]

挿入

マウスへの挿入には、永久的なICVガイドカニューレを側脳室から1mm上に挿入する必要があります。挿入には熟練した外科医が理想的であり、定位固定フレームと骨セメントが必要です。カニューレは大脳皮質の後肢領域から植え込まれます。外科医は、この処置中に周囲の脳組織への損傷を最小限に抑えるよう注意する必要があります。[ 7 ]

ヒトでは、皮下リザーバーに接続されたカテーテルが永久的に埋め込まれ、脳へのアクセスを可能にします。最も一般的に使用されるリザーバーはオマヤリザーバーです。25ゲージの針を用いて頭皮を穿刺し、リザーバーに挿入します。薬剤を注入する前に、数ミリリットルの脳脊髄液を採取します。この手法は、通常、長期の薬剤投与に用いられます。脳組織を損傷するリスクがあるため、薬剤投与のために繰り返し穿刺を行うことは稀です。[ 13 ]

参考文献

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