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| 名前 | |
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| IUPAC名
[(1 R ,2 R ,6 R ,10 S ,11 R ,13 S ,15 R , 17 R )-13-ベンジル-6-ヒドロキシ-4,17-ジメチル-5-オキソ-15-プロプ-1-エン-2-イル-12,14,18-トリオキサペンタシクロ[11.4.1.0 1,10 .0 2,6 .0 11,15 ]オクタデカ-3,8-ジエン-8-イル]メチル 2-(4-ヒドロキシ-3-ヨード-5-メトキシフェニル)アセタート
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| その他の名前
5-ヨードレシニフェラトキシン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムブル |
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| ケムスパイダー |
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PubChem CID
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CompToxダッシュボード （EPA）
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| プロパティ | |
| C 37 H 39 I O 9 | |
| モル質量 | 754.614 g·mol −1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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ヨードレシニフェラトキシン（I-RTX）は、一過性受容体電位バニロイド1（TRPV1 ）受容体の強力な競合的拮抗薬です。I-RTXはレシニフェラトキシン（RTX） に由来します。
出典
I-RTXはRTXから求電子芳香族置換反応によって合成できる。[1]ヨウ化物が5位を置換する。
化学
RTXの5位をヨウ素化すると、毒素はTRPV1受容体作動薬からTRPV1受容体拮抗薬へと変化し、TRPV1に対する親和性はRTXよりもわずかに低くなります。 [2] [3] [4]
RTXと同様に、I-RTXはダフナン分子ファミリーに属します。[5]
I-RTXの結合は温度とpH値に依存しており、TRPV1を発現するHEK 293細胞を用いた研究でそのことが示されています。最適なpH値は約7.8～8.0で、結合は37℃までの温度上昇とともに顕著に増加し、それを超えると減少します。[2]
ターゲット
当初、ヨードレシニフェラトキシンはTRPV1受容体の高親和性（HEK 293/VR1に対するK d = 4.3 ± 0.9 nM 、ラット脊髄膜に対するK d = 4.2 ± 1.0 nM ）を有する競合的拮抗薬であると考えられていましたが、最近の研究では、特に1～30 μMの高濃度で、マウスの体温調節系に部分的な一過性作動特性を示すことも示されました。[6 ]
TRPV1受容体は、838個のアミノ酸からなるタンパク質をコードし、カプサイシンだけでなく有害な熱や低い細胞外pHによっても活性化されるカルシウム透過性チャネルを形成します。 [7] TRPV1受容体は、中枢神経系と末梢神経系の多くの系で発現しており、求心性疼痛経路における信号伝導 において特に重要な役割を果たしています。[8]
作用機序
TRPV1拮抗薬の分子作用機序として提案されているのは、チャネル孔の閉塞である。[8]カプサイシン、pH値<6、または熱を作動薬として用いたいくつかの研究では、I-RTXがin vitroで強力な競合的TRPV1拮抗薬として作用することが示されている。[2] [3] [4]
最近の研究では、マウスの体温調節系においてI-RTXがTRPV1アゴニスト様の作用を部分的に示し、細胞内Ca2+濃度を上昇させることも明らかになった。また、in vitroにおいて組換えTRPV1に対して弱い部分アゴニスト作用を示す。[6]このアゴニスト作用は、I-RTXが脱ヨウ素化され、それぞれの特性を持つRTXに変換される代謝 によるものと考えられる。 [8] in vivoにおいて、I-RTXはカプサイシン疼痛試験において鎮痛活性を示した。 [2]このように、I-RTXはTRPV1を介した侵害受容性および神経性炎症反応を阻害することができる。[3] [4]
毒性
マウスにおいて、I-RTXはin vivoで用量依存的に 低体温を誘発する。0.1 μmol/kgを超える用量で統計的に有意な差が報告された。最大効果は、投与後60～100分で1 μmol/kgの用量で認められた。本研究では致死性は報告されていない。[6]
治療目的の使用
I-RTXを鎮痛剤として使用する臨床研究が行われていますが、複雑な化学構造、高い製造コスト、比較的不利な薬物動態特性など、いくつかの欠点が指摘されています。[4]
参考文献
- ^ Hunter, WM; Greenwood, FC (1962). 「高比活性ヨウ素131標識ヒト成長ホルモンの調製」. Nature . 194 (4827): 495– 496. Bibcode :1962Natur.194..495H. doi :10.1038/194495a0. PMID 14450081. S2CID 4199555.
- ^ abcde Wahl, P; Foged, C; Tullin, S; Thomsen, C (2001). 「ヨードレジニフェラトキシン、新たな強力なバニロイド受容体拮抗薬」. Molecular Pharmacology . 59 (1): 9– 15. doi :10.1124/mol.59.1.9. PMID 11125018.
- ^ abc Seabrook, GR; Sutton, KG; Jarolimek, W; Hollingworth, GJ; Teague, S; Webb, J; Clark, N; Boyce, S; et al. (2002). 「高親和性TRPV1（VR1）バニロイド受容体拮抗薬（4-ヒドロキシ-5-ヨード-3-メトキシフェニル酢酸エステル）ヨードレジニフェラトキシンの機能特性」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 303 (3): 1052– 60. doi :10.1124/jpet.102.040394. PMID 12438527. S2CID 41531118.
- ^ abcd Rigoni, M; Trevisani, M; Gazzieri, D; Nadaletto, R; Tognetto, M; Creminon, C; Davis, JB; Campi, B; et al. (2003). 「バニロイド受容体1（TRPV1）を介した神経原性反応は、高親和性拮抗薬ヨードレジニフェラトキシンによって阻害される」British Journal of Pharmacology . 138 (5): 977– 85. doi :10.1038/sj.bjp.0705110. PMC 1573721. PMID 12642400 .
- ^ Seiple、IB (2007)。ダファン、ティグリアン、インゲナンおよびラチラン ジテルペン、2023 年 5 月 22 日に取得
- ^ abcd Shimizu, I; Iida, T; Horiuchi, N; Caterina, MJ (2005). 「5-ヨードレシニフェラトキシンはマウスで低体温を誘発し、in vitroで部分的一過性受容体電位バニロイド1作動薬となる」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 314 (3): 1378–85 . doi :10.1124/jpet.105.084277. PMID 15947039. S2CID 33324567.
- ^ Caterina, MJ; Schumacher, MA; Tominaga, M; Rosen, TA; Levine, JD; Julius, D (1997). 「カプサイシン受容体：疼痛経路における熱活性化イオンチャネル」Nature . 389 (6653): 816–24 . Bibcode :1997Natur.389..816C. doi : 10.1038/39807 . PMID 9349813. S2CID 7970319.
- ^ abc Premkumar, LS; Sikand, P (2008). 「TRPV1：次世代鎮痛剤のターゲット」Current Neuropharmacology . 6 (2): 151– 63. doi :10.2174/157015908784533888. PMC 2647151. PMID 19305794 .
