J.ウィリアム・ハーバー

J.ウィリアム・ハーバー
2022年の港
生まれる（1963年6月27日）1963年6月27日
母校
受賞歴
  • 視覚と眼科学研究協会コーガン賞
  • ポール・ヘンキンド記念賞、マキュラ協会
科学者としてのキャリア
フィールド眼腫瘍学、がん研究
機関

J・ウィリアム・ハーバーは、アメリカの眼科医、眼腫瘍専門医、そしてがん研究者です。ダラスにあるテキサス大学サウスウェスタン医療センターの眼科部長を務めています。以前は、バスコム・パーマー眼科研究所の副部長兼眼腫瘍科長、マイアミ大学ミラー医学部シルベスター総合がんセンターの基礎科学担当副所長を務めていました。

ハーバー氏の臨床診療は、眼内腫瘍（ぶどう膜（眼球）黒色腫、網膜芽細胞腫、リンパ腫、その他の腫瘍を含む）に重点を置いています。研究分野は癌の遺伝学とゲノミクスで、特に予後バイオマーカー、転移のメカニズム、分子標的療法に重点を置いています。300回以上の招待講演を行い、200本以上の査読付き科学論文と書籍の章を出版しています。ハーバー氏は、セントルイスのワシントン大学医学部に眼腫瘍学サービスを設立し、同大学でポール・A・シビス眼科学・視覚科学特別教授を務めました。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

幼少期と教育

ハーバー氏はテキサス州ダラス出身です。ヒルクレスト高校を卒業後、テキサスA&M大学で生化学の学士号を取得し、同大学を卒業しました。その後、ジョンズ・ホプキンス大学医学部に進学し、がん生物学に強い関心を抱きました。1990年に医学部を卒業し、ウィルズ眼科病院で眼科レジデントとして研修を受け、バスコム・パーマー眼科研究所で硝子体網膜疾患および外科の臨床フェローシップを、カリフォルニア大学サンフランシスコ校で眼腫瘍学フェローシップを修了しました。

医療キャリア

ハーバー氏はセントルイス・ワシントン大学の助教授に就任し、16年間在籍し、ポール・A・シビス眼科学特別教授、医学教授、細胞生物学・生理学教授に昇進した。2012年、マイアミ大学のバスコム・パーマー眼科研究所およびシルベスター総合がんセンターに眼科学、生化学、分子生物学の教授として採用された。バスコム・パーマーではトランスレーショナルリサーチ担当副委員長、超音波検査および臨床研究ユニットの医療ディレクター、眼腫瘍学ディレクター、シルベスターでは基礎研究担当副ディレクターを務めた。バスコム・パーマー眼腫瘍学フェローシッププログラムを設立し、フェローシップディレクターを務めた。

研究

ハーバー氏はテキサス A&M 大学での学部時代、エドワード・ハリス博士の研究室で銅タンパク質セルロプラスミンの機能を研究し、研究に強い関心を抱くようになりました。ジョンズ・ホプキンス大学医学部在学中、メリーランド州ベセスダにあるハワード・ヒューズ医学研究所–国立衛生研究所 (HHMI–NIH) 研究員プログラムに受け入れられ、国立がん研究所のジョン・ミナ博士の研究室で研究を行いました。この研究は、ハーバー氏が第一著者となった画期的な発見となり、1988 年にScience誌に発表されました。これまで、最初に発見された腫瘍抑制遺伝子である網膜芽細胞腫遺伝子の変異は、まれな眼がんである網膜芽細胞腫に限定されると考えられていました。しかし、ハーバー氏と共著者らは、この遺伝子が一般的な形態の肺がんにおいてよく変異していることを示しました。この発見により、網膜芽細胞腫の腫瘍抑制経路が、大多数のヒト癌における共通の変異標的であるという認識がさらに高まりました。[ 4 ]

ハーバーは1996年にワシントン大学に着任後、分子腫瘍学のポスドク研究研修プログラムを3年間受講し、その成果としてCell誌に筆頭著者として論文を発表し、網膜芽細胞腫タンパク質が連続的なリン酸化によって制御されていることを示唆しました。この発見はその後、タンパク質結晶構造解析やその他の研究によって裏付けられ、一部の癌細胞が網膜芽細胞腫タンパク質を変異ではなくリン酸化によって不活性化する仕組みを説明するのに役立っています。[ 5 ]

2000年代初頭、ハーバーの研究はぶどう膜黒色腫に焦点が当てられ、この研究で、これらの癌のうちどれが眼内に限局するか（クラス1プロファイル）とどれが転移するか（クラス2プロファイル）を非常に正確に予測する遺伝子発現プロファイルを発見した。この発見に基づき、ハーバーの研究グループは、高い技術的性能と予後精度を備えた、非常に正確な臨床予後検査を開発した。この検査の予後精度は、眼腫瘍学の分野でこれまでに実施されたこの種の検査としては最大規模の多施設共同前向き検証研究で検証された。この研究はまた、遺伝子発現プロファイル検査が、TNM分類で使用される従来の臨床特徴や3番染色体の状態よりも予後的に優れていることを実証した。これらの特徴や3番染色体はいずれも、遺伝子発現プロファイル検査とは独立した予後情報を提供しなかった。[ 6 ]

その後、この検査はニューヨークタイムズの一面記事、[ 7 ] CBSニュースサンデーモーニングの一部、その他のメディアで紹介され、Castle Biosciences社にライセンス供与され、同社はDecisionDx-UMという商標で臨床使用のための検査を提供しています。

2010年、ハーバー氏はサイエンス誌に、ぶどう膜黒色腫における腫瘍抑制遺伝子BAP1の高頻度変異を記述した画期的な論文の筆頭著者となった。これらの変異は転移と強く関連しており、この癌の転移原因を解明する新たな研究の道を切り開いた。[ 8 ]

2012年、ハーバー研究室は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、高リスクのクラス2プロファイルを反転させることで、ぶどう膜メラノーマの治療にも転用できることを発見しました。その後、この発見は、バスコム・パーマー眼科研究所とシルベスター総合がんセンターにおいて、高リスクぶどう膜メラノーマ患者におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ボリノスタットの使用を評価する革新的な臨床試験の基盤となりました。[ 9 ]

2013年、ハーバーはネイチャー・ジェネティクス誌に、ブドウ膜黒色腫におけるスプライシング因子SF3B1の頻繁な変異を記述した画期的な論文の筆頭著者となった。BAP1とは異なり、SF3B1の変異は良好な臨床転帰と関連していた。 [ 10 ]

2016年、ハーバー研究室は、癌精巣抗原であるPRAMEが、ぶどう膜黒色腫における新たな予後バイオマーカーであることを発見しました。PRAMEを発現するクラス1およびクラス2のぶどう膜黒色腫はいずれも予後不良であることが示されましたが、これらの腫瘍もPRAMEを標的とした免疫療法の対象となる可能性があります。[ 11 ]

2018年、ハーバー研究室は次世代シーケンシングを用いて解析したぶどう膜メラノーマの症例数としては過去最多を記録しました。Nature Communications誌に掲載されたこの報告では、従来の手法と比較して2倍のBAP1変異を検出するカスタマイズされたバイオインフォマティクスパイプラインを構築し、スプライシング因子SF3A1、SRSF2、SRSF7、RBM10における新たなドライバー変異を発見しました。また、新たなクローン性アルゴリズムを用いて、ぶどう膜メラノーマにおける典型的なゲノム異常はすべて、腫瘍の進化の比較的初期に発生することを明らかにしました。[ 12 ]

2020年、ハーバー研究室はブドウ膜黒色腫における単一細胞シーケンスデータを初めて発表し、原発性および転移性腫瘍におけるこれまで認識されていなかった進化的および微小環境的複雑さを示しました。また、この癌における主要なチェックポイント分子としてLAG3を発見し、ブドウ膜黒色腫患者に対する免疫療法の新たな可能性を切り開きました。[ 13 ]

ハーバー氏はNCI（国立がん研究所）から「ぶどう膜黒色腫の分子予測検査」と題した250万ドルの助成金を受けた。この研究には米国とカナダの約30のセンターが参加し、米国で毎年眼黒色腫と診断される患者の約半数が参加することが期待されている。[ 14 ]

発見

  • 網膜芽細胞腫遺伝子の変異が小細胞肺がんによく見られることを発見しました。
  • 連続的なリン酸化イベントによって網膜芽細胞腫タンパク質が不活性化されるメカニズムを発見しました。
  • ぶどう膜黒色腫の転移を予測する遺伝子発現プロファイルを発見。この発見は、広く使用されている臨床予後検査の開発につながった。[ 15 ]
  • ぶどう膜黒色腫における腫瘍抑制遺伝子BAP1のドライバー変異を発見。これは転移と予後不良に関連する。[ 8 ]
  • ぶどう膜黒色腫におけるスプライシング因子SF3B1とその他のスプライシング因子（SF3A1、SRSF2、SRSF7、RBM10）のドライバー変異を発見し、これらは中等度の予後と関連している。[ 10 ] [ 12 ]
  • 最初の生殖細胞系列BAP1変異とBAP1家族性癌症候群を発見した。[ 8 ]
  • ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がBAP1変異の生化学的影響を逆転させ、ぶどう膜黒色腫の標的全身治療に役割を果たす可能性があることを発見した。[ 16 ]
  • ぶどう膜黒色腫の転移の危険因子としてバイオマーカーPRAMEを発見した。 [ 11 ]
  • LAG3が免疫療法の潜在的な標的としてブドウ膜黒色腫における主要なT細胞チェックポイント分子であることを発見した。[ 13 ]

賞と表彰

2005年、ハーバー氏は視覚・眼科学研究協会（ARVO）より、世界で最も有望な視覚科学の若手研究者に贈られるコーガン賞を受賞しました。2008年には、マキュラ協会より「眼疾患の臨床治療において顕著な進歩をもたらす可能性の高い研究を行った50歳未満の研究者」に贈られるローゼンタール賞を受賞しました。2012年には、米国眼科学会よりシニア功績賞を受賞しました。2013年には、フロリダ眼科学会より「全国レベルで眼科学を医療専門職と連携・統合することにより、質の高い患者ケアに個人として貢献した」として、シャラー・リチャードソン医学博士功労賞を受賞しました。2014年には、マキュラ協会より、優れた網膜研究に対してポール・ヘンキンド記念賞を受賞しました。 2015年、彼は「遺伝子とゲノム研究における画期的な進歩」により、網膜研究財団/カイザー・グローバル賞を受賞した。

2016 アルコン研究所、基礎科学賞
2015 網膜研究財団 / カイザー・グローバル賞
2014 優れた網膜研究に対するポール・ヘンキンド記念賞
2014 Research to Prevent Blindness, Inc. 上級科学研究員
2013 シャラー・リチャードソン医学博士 医学貢献賞
2012 アメリカ眼科学会シニア功労賞
2008 眼疾患の臨床治療の進歩に対するマキュラ協会のローゼンタール賞。
2006 ポール・A・シビス セントルイスのワシントン大学特別教授
2005 視覚と眼科学研究協会コーガン賞

参考文献

  1. ^ 「J・ウィリアム・ハーバー医師、バスコム・パーマー眼科研究所に加わり眼がんプログラムを主導」 。 2016年6月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年5月29日閲覧。
  2. ^ J.ウィリアム・ハーバー医師 – 概要、US News Com、ヘルスケア
  3. ^ “Dr. Harbour EyeCancer” . 2017年12月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年11月21日閲覧。
  4. ^ Harbour, J. William; Dean, Douglas C. (2000). 「細胞周期制御とアポトーシスにおけるRb機能」 . Nature Cell Biology . 2 (4): E65– E67. doi : 10.1038/35008695 . PMID 10783254. S2CID 24140994 .  
  5. ^ Harbour, J.William; Luo, Robin X.; Santi, Angeline Dei; Postigo, Antonio A.; Dean, Douglas C. (1999). 「CDKリン酸化は、細胞がG1期に移行するにつれて、Rb機能を徐々に阻害する連続的な分子内相互作用を誘発する」 . Cell . 98 (6): 859– 869. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81519-6 . PMID 10499802 . 
  6. ^共同眼腫瘍グループによる遺伝子発現プロファイル検査の検証
  7. ^ハーバー博士のニューヨークタイムズの記事
  8. ^ a b c Harbour, J. William; Onken, Michael D.; Roberson, Elisha DO; Duan, Shenghui; Cao, Li; Worley, Lori A.; Council, M. Laurin; Matatall, Katie A.; Helms, Cynthia; Bowcock, Anne M. (2010). 「転移性ぶどう膜黒色腫におけるBAP1の高頻度変異」 . Science . 330 (6009): 1410– 1413. Bibcode : 2010Sci...330.1410H . doi : 10.1126/science.11 ​​94472. PMC 3087380. PMID 21051595 .  
  9. ^ハーバー博士とチームがベンチからベッドサイドへの臨床試験を開始
  10. ^ a b Harbour JW, Roberson EDO, Anbunathan H, Onken MD, Worley LA, Bowcock AM. ブドウ膜黒色腫におけるスプライシング因子SF3B1のコドン625における再発性変異. Nature Genetics. 2013;45(2):133-135. doi:10.1038/ng.2523.
  11. ^ a b Field MG, Decatur CL, Kurtenbach S, et al. PRAMEはぶどう膜黒色腫の転移における独立したバイオマーカーとして有用である。臨床癌研究：米国癌学会公式誌。2016;22(5):1234-1242. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2071.
  12. ^ a b Field, Matthew G.; Durante, Michael A.; Anbunathan, Hima; Cai, Louis Z.; Decatur, Christina L.; Bowcock, Anne M.; Kurtenbach, Stefan; Harbour, J. William (2018). 「ブドウ膜黒色腫における標準的なゲノム異常の断続的進化」 . Nature Communications . 9 (1): 116. Bibcode : 2018NatCo...9..116F . doi : 10.1038/s41467-017-02428- w . PMC 5760704. PMID 29317634 .  
  13. ^ a b Durante, MA; Rodriguez, DA; Kurtenbach, S.; Kuznetsov, JN; Sanchez, MI; Decatur, CL; Snyder, H.; Feun, LG; Livingstone, AS; Harbour, JW (2020). 「単一細胞解析によりブドウ膜黒色腫の新たな進化的複雑性が明らかに」 . Nature Communications . 11 (1): 496. Bibcode : 2020NatCo..11..496D . doi : 10.1038/s41467-019-14256-1 . PMC 6981133. PMID 31980621 .  
  14. ^ 「ハーバー博士、眼悪性黒色腫の予測検査に250万ドルの助成金を受領」 。 2017年12月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年11月21日閲覧。
  15. ^ Harbour, J. William; Chen, Royce (2013年4月9日). 「DecisionDx-UM遺伝子発現プロファイル検査は、ぶどう膜悪性黒色腫におけるリスク層別化と個別化された患者ケアを提供する」 . PLOS Currents Evidence on Genomic Tests . 5. doi : 10.1371/currents.eogt.af8ba80fc776c8f1ce8f5dc485d4a618 (2025年7月12日現在非アクティブ) . PMC 3625622. PMID 23591547 .  {{cite journal}}: CS1 maint: DOIは2025年7月時点で非アクティブです（リンク）
  16. ^ Landreville, S., et al. (2012). 「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤はブドウ膜黒色腫の増殖停止と分化を誘導する。」Clin Cancer Res 18(2): 408–416.
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