c-Jun N末端キナーゼ
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ8
識別子
シンボルMAPK8
代替記号JNK1、PRKM8
NCBI遺伝子5599
HGNC6881
オミム601158
参照シーケンスNM_002750
ユニプロットP45983
その他のデータ
軌跡第10章11.2節
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ9
識別子
シンボルMAPK9
代替記号JNK2、PRKM9
NCBI遺伝子5601
HGNC6886
オミム602896
参照シーケンスNM_002752
ユニプロットP45984
その他のデータ
軌跡第5章第35節
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ10
識別子
シンボルMAPK10
代替記号JNK3、PRKM10
NCBI遺伝子5602
HGNC6872
オミム602897
参照シーケンスNM_002753
ユニプロットP53779
その他のデータ
軌跡第4章q22-q23
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

c-Jun N末端キナーゼ（JNK）は、もともとc-Junの転写活性化ドメイン内のSer -63およびSer-73に結合しリン酸化を行うキナーゼとして同定されました。JNKはマイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーに属し、サイトカイン、紫外線照射、熱ショック、浸透圧ショックなどのストレス刺激に反応します。また、 T細胞の分化や細胞のアポトーシス経路にも関与しています。活性化は、キナーゼサブドメインVIIIに位置するThr -Pro -Tyrモチーフ内のスレオニン（Thr）およびチロシン（Tyr）残基の二重リン酸化を介して起こります。活性化は2つのMAPキナーゼキナーゼ、 MKK4およびMKK7によって行われ、JNKはSer/ThrおよびTyrプロテインホスファターゼによって不活性化されます。[ 1 ]このシグナル伝達経路は哺乳類や昆虫における炎症反応に寄与することが示唆されている。

アイソフォーム

c-Jun N末端キナーゼは、3つの遺伝子に由来する10のアイソフォームから構成され、 JNK1（4つのアイソフォーム）、JNK2（4つのアイソフォーム）、JNK3（2つのアイソフォーム）である。[ 2 ]各遺伝子は、対応するmRNAの3'コード領域がどのように処理されるかに応じて、46 kDaまたは55 kDaのタンパク質キナーゼとして発現する。46 kDaアイソフォームと55 kDaアイソフォームの間には機能的な違いは報告されていないが、JNK1とJNK2の転写産物内では、JNK1-α、JNK2-α、JNK1-β、JNK2-βという2つの選択的スプライシングが生じる。タンパク質基質との相互作用の違いは、キナーゼドメイン内の2つのエクソンが互いに排他的に利用されるために生じる。 [ 1 ]

c-Jun N末端キナーゼアイソフォームの組織分布は次のとおりです。

  • JNK1とJNK2はすべての細胞と組織に存在します。[ 3 ]
  • JNK3は主に脳に存在しますが、心臓や精巣にも存在します。[ 3 ]

関数

炎症シグナル、活性酸素種レベルの変化、紫外線、タンパク質合成阻害剤、そして様々なストレス刺激は、JNKを活性化する可能性があります。この活性化が起こる一つの方法は、感受性タンパク質ホスファターゼ酵素の構造破壊です。特定のホスファターゼは通常、JNK自体の活性と、JNK活性化に関連するタンパク質の活性を阻害します。[ 4 ]

JNK は、活性化されると、足場タンパク質JNK 相互作用タンパク質(JIP) やその上流キナーゼJNKK1およびJNKK2と結合します。

JNKはリン酸化によって、ミトコンドリアに存在する、あるいは核内で作用する多数のタンパク質の活性を変化させます。JNKによって活性化される下流分子には、c-Jun、ATF2、ELK1、SMAD4、p53、HSF1などがあります。JNKの活性化によって阻害される下流分子には、 NFAT4、NFATC1、STAT3などがあります。このように他の小分子を活性化または阻害することで、JNKの活性は細胞の成長、分化、生存、アポトーシスなど、いくつかの重要な細胞機能を制御します。

JNK1はアポトーシス、神経変性、細胞分化と増殖、炎症性疾患、そしてAP-1（活性化タンパク質1 ）を介したRANTES、IL-8、GM-CSFなどのサイトカイン産生に関与している。[ 5 ]

最近、JNK1 はユビキチンリガーゼItchのリン酸化と活性化によってJunタンパク質のターンオーバーを制御することが分かりました。

p75NTRに結合するニューロトロフィンはJNKシグナル伝達経路を活性化し、発達中のニューロンのアポトーシスを引き起こします。JNKは一連の中間体を経てp53を活性化し、p53はBaxを活性化してアポトーシスを開始します。TrkAはp75NTRを介したJNK経路のアポトーシスを阻害します。[ 6 ] JNKはBcl-2相互作用性細胞死メディエーター（Bim）の スプライシングアイソフォームであるBim-ELを直接リン酸化することができ、これによりBim-ELのアポトーシス活性が活性化されます。JNKの活性化はアポトーシスに必要ですが、JNK経路に関与するタンパク質であるc-junは必ずしも必要ではありません。 [ 7 ]

DNA修復における役割

真核生物のDNAをクロマチンにパッケージングすることは、酵素をその作用部位にリクルートする必要があるすべてのDNAベースのプロセスに対する障壁となる。DNAの二本鎖切断を修復するには、クロマチンをリモデリングする必要がある。[ 8 ] クロマチンの緩和はDNA損傷部位で急速に起こる。[ 9 ] 最も初期のステップの1つとして、JNKは二本鎖切断（DSB）またはその他のDNA損傷に反応してSIRT6のセリン10をリン酸化しますが、このステップはDSBの効率的な修復に必要です。 [ 10 ] SIRT6のS10のリン酸化はSIRT6のDNA損傷部位への動員を促進し、そこでSIRT6は次にポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）をDNA切断部位にリクルートしてモノリン酸化します。[ 10 ] PARP1の蓄積の半分は損傷発生後1.6秒以内に起こる。[ 11 ] クロマチンリモデラーAlc1はPARP1の作用産物であるポリADPリボース鎖に素早く結合し、[ 9 ]おそらくAlc1の作用による最大クロマチン緩和の半分を10秒以内に可能にします。[ 9 ] これにより、DNA修復酵素MRE11が13秒以内にDNA修復を開始します。[ 11 ]

転写連動ヌクレオチド除去修復（TC-NER）中の紫外線誘発DNA光産物の除去は、 DGCR8のセリン153のJNKリン酸化に依存する。[ 12 ] DGCR8は通常、マイクロRNAの生合成で機能することが知られているが、DGCR8のマイクロRNA生成活性は、DGCR8依存性の紫外線誘発光産物の除去に必要ではない。[ 12 ]ヌクレオチド除去修復は、過酸化水素（H 2 O 2 ）による酸化的DNA損傷の修復にも必要であり、DGCR8が枯渇した細胞はH 2 O 2に敏感である。[ 12 ]

老化において

ショウジョウバエでは、JNKシグナル伝達を増強する変異を持つハエは、野生型のハエよりも酸化ダメージの蓄積が少なく、劇的に長生きします。[ 13 ] [ 14 ]

小さな線虫であるCaenorhabditis elegansでは、JNK-1の機能喪失変異体は寿命が短くなるのに対し、野生型JNK-1の増幅発現は寿命を40％延ばす。[ 15 ] JNK-1が過剰発現した線虫は、酸化ストレスやその他のストレス に対する耐性も大幅に向上する。[ 15 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b Ip YT, Davis RJ (1998年4月). 「c-Jun N末端キナーゼ（JNK）によるシグナル伝達 ― 炎症から発達まで」. Curr. Opin. Cell Biol . 10 (2): 205–19 . doi : 10.1016/S0955-0674(98)80143-9 . PMID  9561845 .
  2. ^ Waetzig V, Herdegen T (2005). 「JNKのコンテキスト特異的阻害：保護と損傷のジレンマの克服」. Br. J. Pharmacol . 26 (9): 455– 61. doi : 10.1016/j.tips.2005.07.006 . PMID 16054242 . 
  3. ^ a b Bode AM, Dong Z (2007年8月). 「JNKの機能的矛盾」 . Mol. Carcinog . 46 (8): 591–8 . doi : 10.1002/mc.20348 . PMC 2832829. PMID 17538955. jnk1とjnk2のタンパク質産物はあらゆる細胞と組織型で発現していると考えられている一方、JNK3タンパク質は主に脳に存在し、心臓と精巣にもわずかに存在している。  
  4. ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC (2004年8月). 「JNK：細胞内シグナル伝達の重要な調節因子」. Biochemistry Mosc . 69 (8): 844–54 . doi : 10.1023/B:BIRY.0000040215.02460.45 . PMID 15377263. S2CID 39149612 .  
  5. ^ Oltmanns U, Issa R, Sukkar MB, John M, Chung KF (2003年7月). 「ヒト気道平滑筋細胞からのGM-CSF、RANTES、IL-8の誘導放出におけるc-jun N末端キナーゼの役割」 . Br . J. Pharmacol . 139 (6): 1228–34 . doi : 10.1038/sj.bjp.0705345 . PMC 1573939. PMID 12871843 .  
  6. ^ Aloyz, RS; Bamji, SX; Pozniak, CD; Toma, JG; Atwal, J.; Kaplan, DR; Miller, FD (1998). 「P53はTrkAおよびp75神経栄養因子受容体によって制御される発達性ニューロン死に必須である」 . The Journal of Cell Biology . 143 (6): 1691– 2303. doi : 10.1083 / jcb.143.6.1691 . PMC 2132983. PMID 9852160 .  
  7. ^ Becker, EB; Howell, J.; Kodama, Y.; Barker, PA; Bonni, A. (2004). 「神経細胞アポトーシスにおけるc-Jun N末端キナーゼ-BimELシグナル伝達経路の特性評価」 . The Journal of Neuroscience . 24 (40): 8762– 8770. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2953-04.2004 . PMC 6729963. PMID 15470142 .  
  8. ^ Liu B, Yip RK, Zhou Z (2012). 「クロマチンリモデリング、DNA損傷修復、そして老化」 . Curr . Genomics . 13 (7): 533–47 . doi : 10.2174/138920212803251373 . PMC 3468886. PMID 23633913 .  
  9. ^ a b cセロウ H、ルボーパン T、シャピュイ C、スミス R、ヘゲレ A、シン HR、コズロフスキー M、ブルトマン S、ラドゥルナー AG、ティミンスキー G、フエ S (2016)。「ポリ(ADP-リボース)依存性クロマチンリモデラーAlc1は、DNA損傷時に局所的なクロマチン弛緩を誘導します。 」モル。バイオル。セル。27 (24): 3791–3799。土井: 10.1091/mbc.E16-05-0269。PMC 5170603。PMID 27733626。  
  10. ^ a b Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP, Bredbenner K, Park R, Sinclair DA, Bohr VA, Gorbunova V, Seluanov A (2016). 「JNKはSIRT6をリン酸化し、酸化ストレスに対するDNA二本鎖切断修復を促進する。これはPARP1をDNA切断部位にリクルートすることによる」 . Cell Rep . 16 (10): 2641–50 . doi : 10.1016/j.celrep.2016.08.006 . PMC 5089070. PMID 27568560 .  
  11. ^ a b Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (2008). 「PARP1依存性のMRE11およびNBS1タンパク質の複数DNA損傷部位へのリクルートメント速度」 . J. Biol. Chem . 283 (2): 1197– 208. doi : 10.1074/jbc.M706734200 . PMID 18025084 . 
  12. ^ a b c Calses PC、Dhillon KK、Tucker N、Chi Y、Huang JW、川澄 M、Nghiem P、Wang Y、Clurman BE、Jacquemont C、Gafken PR、菅沢 K、西條 M、谷口 T (2017)。「DGCR8 は RNA プロセシングとは独立して UV 誘発 DNA 損傷の修復を仲介する」。セル担当者19 (1): 162–174。土井: 10.1016/j.cellrep.2017.03.021。PMC 5423785。PMID 28380355。  
  13. ^ Wang MC, Bohmann D, Jasper H (2003). 「JNKシグナル伝達はショウジョウバエにおいて酸化ストレス耐性を高め、寿命を延ばす」 . Dev. Cell . 5 (5): 811–6 . doi : 10.1016/s1534-5807(03)00323-x . PMID 14602080 . 
  14. ^ Wang MC, Bohmann D, Jasper H (2005). 「JNKはインスリンシグナル伝達に対する細胞および生物全体の反応に拮抗することで寿命を延ばし、成長を制限する」 . Cell . 121 (1): 115–25 . doi : 10.1016 / j.cell.2005.02.030 . PMID 15820683. S2CID 18365708 .  
  15. ^ a b Oh SW, Mukhopadhyay A, Svrzikapa N, Jiang F, Davis RJ, Tissenbaum HA (2005). 「JNKはフォークヘッド転写因子/DAF-16の核移行を調節することでCaenorhabditis elegansの寿命を制御する」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (12 ) : 4494–9 . Bibcode : 2005PNAS..102.4494O . doi : 10.1073/pnas.0500749102 . PMC 555525. PMID 15767565 .  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=C-Jun_N-terminal_kinases&oldid=1323625768」から取得