エンパグリフロジン
Diabetes medication

Pharmaceutical compound
エンパグリフロジン
臨床データ
商号ジャディアンス、その他
その他の名前BI-10773
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa614043
ライセンスデータ
  • US  DailyMed： エンパグリフロジン
妊娠
カテゴリー
  • AU : D [1]

投与経路		経口摂取
薬物クラスナトリウム-グルコース共輸送体-2（SGLT2）阻害剤[2]
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [3] [4] [5] [6]
  • CA : ℞のみ[7] [8] [9]
  • 英国： POM（処方箋のみ） [10] [11]
  • 米国： ℞のみ[12]
  • EU：処方箋のみ[13]
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
識別子
  • (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(4-クロロ-3-{[4-((3 S )-オキソラン-3-イル)オキシフェニル]メチル}フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-3,4,5-トリオール
CAS番号
  • 864070-44-0
PubChem CID
  • 11949646
IUPHAR/BPS
  • 4754
ドラッグバンク
  • DB09038
ケムスパイダー
  • 10123957
ユニイ
  • HDC1R2M35U
ケッグ
  • D10459 チェックY
チェビ
  • チェビ:82720 チェックY
チェムブル
  • ChEMBL2107830
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID601026093
ECHA 情報カード100.122.058
化学および物理データ
式C 23 H 27 Cl O 7
モル質量450.91  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • OC[C@H]1O[C@@H](c2ccc(Cl)c(Cc3ccc(O[C@H]4CCOC4)cc3)c2)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O
  • InChI=1S/C23H27ClO7/c24-18-6-3-14(23-22(28)21(27)20(26)19(11-25)31-23)10-15(18)9-13-1-4-16(5-2-13)30-17-7-8-29-12-17/h1-6,10,17,19-23,25-28H,7-9,11-12H2/t17-,19+,20+,21-,22+,23-/m0/s1
  • キー:OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N

エンパグリフロジンは、ジャディアンス（/ ˈdʒɑːr d i ə n s / JAR -dee-əns）などのブランド名で販売されている抗糖尿病薬で、2型糖尿病患者 および/または心不全による左室駆出率低下（HFrEF）患者の血糖コントロールを改善するために使用されます。研究では、心不全（HF）の転帰に大きな改善が見られ、入院期間が短縮することが示されています。[12] [2] [14] [15]経口投与されます。[2]

エンパグリフロジンの一般的な副作用には、性器真菌感染症と低血圧があり、特に体液減少のある患者で多くみられます。[2] [16] [17]吐き気や嘔吐などの他の症状が現れる可能性があり、メトホルミンとの併用でより顕著に現れるようです。[16] [17]過換気、無気力、または精神状態の変化を伴うことがある正常血糖糖尿病ケトアシドーシス（DKA）などのまれではあるが重篤な有害事象が報告されていますが、試験ではまれです。 [16] [17]その他の重篤ではあるがまれな有害事象には、鼠径部の重度の皮膚感染症であるフルニエ壊疽や、血糖値が正常でも起こることがある糖尿病性ケトアシドーシスがあります。 [2] [18]妊娠中または授乳中の使用は推奨されません。[19]

エンパグリフロジンはSGLT2阻害薬、すなわちナトリウム・グルコース共輸送体2 （SGLT-2）の可逆的阻害薬です。腎臓におけるグルコースの再吸収を抑制し、過剰なグルコースを尿中に排泄するため、2型糖尿病の治療に用いられます。その効果は血糖値と腎臓の糸球体濾過率に依存します。尿中へのグルコース排泄は、血液中の他の電解質に影響を与えないと考えられていますが、ある程度の利尿作用を伴い、これが他の多くの生理機能に寄与している可能性があり、心不全治療におけるエンパグリフロジンの役割を説明できる可能性があります。[20] [21] [22]

エンパグリフロジンは、2014年に米国および欧州連合で医療用として承認されました。[13] [23] [24]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[25] 2023年には、米国で34番目に処方された薬となり、1,600万回以上の 処方がありました。[26] [27] 2022年に米国食品医薬品局（FDA）からジェネリック医薬品として承認されました。[28]

医療用途

米国では、エンパグリフロジンは、心不全の成人における心血管死および心不全による入院のリスクを軽減すること[ 12]、慢性腎臓病におけるeGFRの持続的低下、進行リスクのある慢性腎臓病の成人における入院および心血管死のリスクを軽減すること[12] 、 2型糖尿病および確立した心血管疾患の成人における心血管死のリスクを軽減すること[12]、および10歳以上の2型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための食事療法および運動療法の補助として適応症が定められています[12]。  

欧州連合では、エンパグリフロジンは、10歳以上の人を対象に、食事療法と運動療法の補助として、十分にコントロールされていない2型糖尿病の治療に適応されています。 [13 ]メトホルミンが不耐性のために不適切であると考えられる場合の単独療法として、 [13 ]糖尿病の治療のための他の医薬品に加えて投与されます。[13]成人では、症候性慢性心不全の治療に適応があります。[13]また、成人では慢性腎臓病の治療に適応があります。[13]

糖尿病の有無にかかわらず、エンパグリフロジンは、駆出率が低下したまたは維持された心不全患者における標準的な心不全治療に追加することで、心血管死および心不全による入院のリスクを低下させ、腎機能の低下を軽減することができます。[29] [30] [31]

糖尿病

エンパグリフロジンは、2型糖尿病および心血管疾患の既往歴のある成人の心血管死のリスクを低減するために適応症があります。また、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するために食事療法および運動療法の補助として適応症があります。[12] [32] [33]  

2023年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、食事療法と運動療法に加えて、 2型糖尿病を患う10歳以上の小児の血糖コントロールを改善するために適応を拡大しました。[34]

エンパグリフロジンは、2型糖尿病患者の心血管疾患罹患率および死亡率に有益な効果を示している。[35]さらに、大規模ランダム化比較試験では、左室駆出率が低下している、中等度または維持されているかに関わらず、また2型糖尿病の有無にかかわらず、心不全の成人においてエンパグリフロジンが心不全による入院および心血管疾患による死亡率を低下させることが実証されている。[15] [30]質の高い研究から、エンパグリフロジンが腎機能低下の速度を遅らせるのに役立つ可能性も示唆されている。糖尿病の有無にかかわらず、軽度、中等度、または重度の腎機能低下患者において効果が認められた。[36] [37] エンパグリフロジンの投与を開始した患者は、糸球体濾過率が安定する前に腎機能の低下が最初に現れる場合がある。[38]腎機能の重度低下、腎機能悪化リスクの高さ、および糖尿病の既往歴を有する患者において、最大の効果が実証された。[36]

糖尿病治療では、エンパグリフロジンは、エンパグリフロジン/リナグリプチン[39]、エンパグリフロジン/メトホルミン[40]、およびエンパグリフロジン/リナグリプチン/メトホルミン[41]の固定用量配合剤 としても利用可能です。

慢性腎臓病

ジャディアンスはもともと2型糖尿病の治療薬として開発されましたが、大規模な臨床試験により、2型糖尿病ではない慢性腎臓病の患者も含め、より幅広い患者層に腎臓と心血管系に大きな利益をもたらすことが証明されました。[42]

エンパグリフロジンは、いくつかの相補的なメカニズムを通じて 慢性腎臓病の患者を助けます。

• 腎機能の低下を遅らせる：エンパグリフロジンは、腎機能の重要な指標 である推定糸球体濾過率（eGFR）の年間低下率を大幅に遅らせます。

• 重大な腎イベントのリスクを軽減：臨床試験では、エンパグリフロジンが、eGFRの持続的な低下、透析や移植の必要性、腎臓の原因による死亡など、腎疾患の進行のリスクを軽減することが示されています。

• あらゆるタイプの患者に有益：エンパグリフロジンの腎臓保護効果は、糖尿病の有無、腎機能（eGFR）およびアルブミン尿（尿中の過剰なタンパク質）のレベルに関係なく、一貫しています。

作用機序慢性腎臓病

正確なメカニズムはまだ研究中ですが、エンパグリフロジンの腎臓への効果にはいくつかの要因が寄与しています。[43]

• 糸球体内圧を低下させる：エンパグリフロジンは、腎尿細管内のSGLT2を阻害することで、黄斑緻密部へのナトリウムイオンの運搬を増加させます。

• これにより尿細管糸球体フィードバックが誘発され、輸入細動脈が収縮して糸球体内の圧力が低下します。これにより、腎臓の繊細な濾過ユニットが損傷から保護されます。

•血圧を下げる：エンパグリフロジンは血圧と体重を適度に下げ、腎臓への負担をさらに軽減します。

• 抗炎症作用：研究によると、エンパグリフロジンなどのSGLT2 阻害剤には抗炎症作用と抗線維化作用があり、腎臓組織の損傷を防ぐ可能性があることが示唆されています。

主な試験結果（EMPA-KIDNEY）

画期的なEMPA-KIDNEY臨床試験では、 CKD患者に対するエンパグリフロジンの広範な効果が実証されました。[44]

• 複合リスクの低減：エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、複合主要アウトカム（腎疾患の進行または心血管死）のリスクを 28% 低減しました。

• 入院の減少：この試験では、あらゆる原因による入院の相対リスクが 14% 減少したことも示されました。

• 一貫した利点: これまでこのクラスの薬剤からそれほど恩恵を受けられないと考えられていた低アルブミン尿患者を含む、さまざまな患者グループにわたって一貫して利点が観察されました。

考慮事項と副作用

一般的に忍容性は良好ですが、CKD患者におけるエンパグリフロジンの使用は医療提供者によって監視される必要があります。

• 初期のeGFR低下：治療開始時に、患者はeGFRの初期的な緩やかな低下を経験することがありますが、これは薬剤の作用機序の一部です。この初期の「低下」の後、腎機能の低下速度は大幅に緩やかになります。

• 禁忌：エンパグリフロジンは、多発性嚢胞腎または腎臓透析を受けている患者には推奨されません。

• 副作用：一般的な副作用としては、尿路感染症および性器真菌感染症のリスク増加が挙げられます。特に高齢者や減塩食を摂っている患者では、脱水症状のリスクも高まる可能性があります。

禁忌

副作用

一般

  • エンパグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。性器真菌感染症の既往歴のある人では、リスクが最も高くなります。[45]
  • エンパグリフロジンは尿路感染症のリスク増加と関連していると考えられてきました。臨床試験のレビューでは、プラセボや他の糖尿病治療薬と比較して、エンパグリフロジン服用中に尿路感染症を発症する有意なリスクはないことが確認されています。[46] [47]
  • エンパグリフロジンは収縮期血圧と拡張期血圧を低下させ、低血圧のリスクを高める可能性があり、失神や転倒を引き起こす可能性があります。 [45]高齢者、利尿薬を服用している人、腎機能が低下している人ではリスクが高くなります。 [45]
  • エンパグリフロジンでは、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールがベースラインから2～4％の範囲でわずかに上昇することがあります。 [45]
  • エンパグリフロジンは一時的な腎機能の低下を引き起こす可能性があり、まれに急性腎障害を引き起こす可能性があるため、腎機能障害のある患者には慎重に使用する必要があります。腎機能が著しく低下している患者（eGFR ≥ 20 mL/分/1.73 m²）でも、腎機能へのベネフィットを維持しながら安全に使用できる可能性があることを示唆するエビデンスもあります。[48]しかし、この結論は主に単一の大規模試験に基づいていることから、この集団における長期的な安全性と有効性を確立するためには、さらなる研究が推奨されます。[35]

深刻な

  • 糖尿病性ケトアシドーシスはまれではあるものの生命を脅かす可能性のある疾患であり、エンパグリフロジンや他のSGLT-2阻害薬ではより一般的に発現する可能性がある。[49] [50]糖尿病性ケトアシドーシスは通常、血糖値の上昇を伴いながら起こるが、SGLT-2阻害薬を服用している人では、糖尿病性ケトアシドーシスが通常とは異なる正常な血糖値で見られることがあり、この現象は正常血糖性糖尿病性ケトアシドーシスと呼ばれる。[49] SGLT-2阻害薬を服用している人では血糖値の上昇が見られないことから、糖尿病性ケトアシドーシスの診断がより困難になる可能性がある。エンパグリフロジン関連の正常血糖性糖尿病性ケトアシドーシスのリスクは、病気、脱水、手術、および/またはアルコール摂取の状況でより高くなる可能性がある。[49]エンパグリフロジンを服用している1型糖尿病患者にもこの症状が見られますが 、これは承認されていない、つまり「適応外」の使用です。[50]手術後のケトアシドーシス（体内でケトンと呼ばれる血液中の酸が大量に生成される重篤な状態）の発症リスクを軽減するため、FDAはSGLT2阻害薬系糖尿病薬の処方情報の変更を承認し、予定手術前に一時的に服用を中止することを推奨しました。エンパグリフロジンは、予定手術の少なくとも3日前に服用を中止する必要があります。[51]糖尿病性ケトアシドーシスの症状には、吐き気、嘔吐、腹痛、倦怠感、呼吸困難などがあります。[51]
  • フルニエ壊疽は、まれではあるものの重篤な鼠径部の感染症で、エンパグリフロジンなどのSGLT-2阻害薬を服用している人に多く見られます。[2] [18]症状には、発熱、全身倦怠感、性器周辺または性器裏側の皮膚の痛みや腫れなどがあります。感染症は急速に進行するため、緊急の医療処置が推奨されます。[18]
  • エンパグリフロジンは、スルホニル尿素薬またはインスリンと併用すると低血糖のリスクを高める可能性があります。[ 52 ]単独で使用した場合、またはメトホルミンと併用した場合、低血糖のリスクは増加しないようです。[53]

作用機序

エンパグリフロジンは、腎臓のネフロニック成分の近位尿細管にほぼ限定的に存在するナトリウム・グルコース共輸送体-2 （SGLT-2）の阻害剤です。SGLT-2は、血中へのグルコース再吸収の約90%を占めています。SGLT-2の阻害は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、尿中にグルコース（すなわち血糖）を排泄することで血糖値を低下させます。 [54] [55] [56]現在入手可能なすべてのSGLT-2阻害剤の中で、エンパグリフロジンはSGLT-1、SGLT-4、SGLT-5、SGLT-6よりもSGLT-2に対する選択性が最も高い薬剤です。[57] 

歴史

これはベーリンガーインゲルハイム社によって開発され、2005年に特許を取得し、[58]イーライリリー社と共同販売されています。

心血管死については、FDAは、2014年にエンパグリフロジンを 2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善する食事療法と運動療法の補助として承認した際に要求した市販後調査に基づいて決定を下した。[23] [32]エンパグリフロジンは、2型糖尿病と心血管疾患を患う7,000人以上の参加者を対象とした市販後臨床試験で研究された 。[32]この試験では、糖尿病と動脈硬化性心血管疾患の標準治療に追加した場合、エンパグリフロジンはプラセボと比較して心血管死のリスクを低下させることが示された。[32]

心不全については、エンパグリフロジンの安全性と有効性が、標準治療の補助としてFDAによって評価されました。ランダム化二重盲検国際試験では、エンパグリフロジン10 mgを1日1回投与された2,997人の参加者とプラセボを投与された2,991人の参加者を比較しました。[33]主な有効性の評価は、心血管系の原因による死亡または心不全による入院までの時間でした。[33]平均約2年間エンパグリフロジンを投与された人のうち、14％が心血管系の原因で死亡するか、心不全で入院したのに対し、プラセボを投与された参加者では17％でした。[33]この利点は、心不全で入院する参加者が少なかったことが主な要因でした。[33]

FDAはエンパグリフロジンの優先審査申請を承認し、2022年に心不全の追加適応症を承認した。[33]

2013年5月時点で、ベーリンガーとリリーは欧州医薬品庁（EMA）と米国食品医薬品局（FDA）に販売承認申請を提出していた。[59]エンパグリフロジンは2014年5月に欧州連合で承認され、[13]米国では2014年8月に承認された。[23] [24] [60] FDAは、心血管アウトカム試験、小児を対象とした2つの試験、および小児試験に関連する動物を用いた毒性試験の4つの市販後試験を要求した。[23] [60] [更新が必要]

2025年に特許が切れた後、約37社がインドでジェネリックのエンパグリフロジンの生産を開始しました。 [61]

研究

短期ランダム化比較試験のメタアナリシスでは、 2型糖尿病患者におけるエンパグリフロジン10mgと25mgの血糖コントロール効果は同等であることが示されています。高用量投与ではHbA1c値の低下がより顕著になる可能性がありますが、この差は患者のベースラインHbA1cが8.5%以上の場合に臨床的により有意です。[62] [63]

体重と血圧

エンパグリフロジンは血圧と体重を中等度に低下させる。これらの作用は、尿中へのグルコースの排泄と尿中ナトリウム排泄量のわずかな増加によるものと考えられる。[45] [64]

臨床試験では、 エンパグリフロジンを他の糖尿病治療薬と併用した2型糖尿病患者の体重は、平均でベースラインの2%減少した。[65] [66]エンパグリフロジンの使用は、臨床的に意味のある体重減少と関連付けられており、プラセボと比較して、ベースラインの体重の5%を超える体重減少を達成した人の割合が高くなっている。[67] [65] [66]体重減少の程度は、投与量（10mgまたは25mg）によって異なる可能性がある。[65] [66]体重減少は血糖コントロールの改善に寄与する可能性があるが、エンパグリフロジンの主な血糖降下作用は、尿中ブドウ糖排泄量の増加を通じて独立して生じる。[35]同程度の体重減少は、エンパグリフロジンを服用した心不全患者を対象とした研究でも観察された。[68]

エンパグリフロジンは、脈拍数に変化を与えることなく、収縮期血圧を3～5 ミリメートル水銀柱（mmHg）低下させることが示されている。[65] [66] [45]ベースラインで血圧がコントロールされていなかった人のうち、24週間エンパグリフロジンを服用した後、コントロールされた血圧（収縮期血圧<1​​30mmHgおよび拡張期血圧<80mmHg）を達成した人の割合が増加した。[66] 2型糖尿病患者の多くは 高血圧または過体重もしくは肥満であるため、血圧と体重への影響は一般的に好ましいと考えられている。[53] [69]

参考文献

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