K252b

K252b
名前
	IUPAC名 (15 S ,16 R ,18 R )-16-ヒドロキシ-15-メチル-3-オキソ-28-オキサ-4,14,19-トリアザオクタシクロ[12.11.2.115,18.02,6.07,27.08,13.019,26.020,25]オクタコサ-1,6,8,10,12,20,22,24,26-ノナエン-16-カルボン酸
識別子
CAS番号	99570-78-2;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:208814;
チェムブル	ChEMBL140600; ChEMBL4750633;
ケムスパイダー	8156936;
PubChem CID	3814; 9981344; 9846716;
CompToxダッシュボード（EPA）	90433626;
	InChI InChI=1S/C26H19N3O5/c1-25-26(33,24(31)32)10-17(34-25)28-15-8-4-2-6-12(15)19-20-14(11-27-23(20)30)18-13-7-3-5-9-16(13)29(25)22(18)21(19)28/h2-9,17,33H,10-11H2,1H3,(H,27,30)(H,31,32)/t17-,25+,26+/m1/s1 キー: AMSOPBXQXSAAAC-PLZPTFKGSA-N;
	笑顔 C[C@@]12[C@](C[C@@H](O1)N3C4=CC=CC=C4C5=C6C(=C7C8=CC=CC=C8N2C7=C53)CNC6=O)(C(=O)O)O;
プロパティ
化学式	C 26 H 19 N 3 O 5
モル質量	453.454 g·mol −1
外観	白色から淡黄色の粉末
溶解度	DMSO、メタノールに可溶
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。情報ボックスの参照

化合物

K252bはエクトプロテインキナーゼ阻害剤であり、 PC12細胞および末梢神経系（PNS）ニューロンに対する神経成長因子の作用を阻害する。非常に低濃度で存在する場合、グルコース欠乏下の海馬、中隔、皮質ニューロンの生存期間を延長する。 ^[2]

K252bは、低分子量アルカロイドであるK252aおよびスタウロスポリンと関連がある。 ^[3]スタウロスポリンは1977年、化学的検出法を用いて微生物アルカロイドをスクリーニングしている際に発見された。K252は1986年、関連する天然インドロカルバゾール生成物として発見された。2007年、K252bは結核菌のタンパク質キナーゼPknBに対して阻害効果があることがわかった。これは受容体様膜貫通タンパク質である。PknB遺伝子は、既知のすべての結核菌ゲノムに見られる。スタウロスポリンとK252aは結核菌の増殖を阻害するが、K252bは細菌の増殖を阻害できなかった。

代謝

複雑な有機分子であるK252bの代謝は、この分子とさまざまな生物のさまざまな代謝経路との相互作用によって引き起こされます^[4]。これらの生物には微生物や動物も含まれます。

用途

NGFと神経突起の伸展に影響を与える

K252bは、 PC12細胞における神経成長因子（NGF）誘導性神経突起伸展を阻害することで、神経突起形成を制御します。^[5]^[6]この阻害は用量依存的であり、K252b濃度が高いほど、NGF誘導性神経突起伸展の阻害が強くなります。K252bによるNGF誘導性神経突起伸展阻害の正確なメカニズムは、未だにほとんど解明されていません。^[5]^[6]

シナプス形成において

K252bの持続投与は、ラット脳の培養皮質ニューロンにおけるシナプス形成を用量依存的に阻害し、用量が高いほど阻害効果は強まる。K252bはタンパク質の細胞外ドメインのリン酸化を抑制することでこの作用を発揮するが、特に微小管関連タンパク質（MAP）1BはK252bの阻害効果に敏感である。^[7]さらに、K252bの投与は、ラットの培養皮質ニューロンにおける同期発火頻度を著しく低下させる。^[7]

免疫反応プロセスにおいて

K252bは、肥満細胞およびヒト好塩基球の免疫応答をいくつかの方法で阻害します。エクトキナーゼK252bがIgE受容体を介したシグナル伝達に関与することで肥満細胞およびヒト好塩基球の免疫応答が阻害され、急性アレルギー反応の抑制因子として機能することが推測されています。^[8] K252bの阻害は用量依存的であり、K252bの濃度が高いほど阻害効果が高まります。免疫応答の抑制におけるK252bの役割は、主に細胞質Ca ²⁺の上昇を抑制し、肥満細胞およびヒト好塩基球における脱顆粒とヒスタミン放出を抑制することです。^[8]

K252bの細胞質Caに対する影響^2歳以上濃度

K252bは細胞質Ca ^{2+濃度の上昇を阻害します。K252bは}細胞外液からのCa ²⁺流入と細胞内貯蔵庫からのCa ^{2+放出を阻害することで、細胞質Ca}²⁺濃度の上昇を抑制します。これは、肥満細胞およびヒト好塩基球における免疫応答の活性化過程において不可欠なステップです。^[8]

肥満細胞およびヒト好塩基球の脱顆粒およびヒスタミン遊離に対する影響

K252bは、抗原およびBA3の両方によって誘発される好塩基球および肥満細胞からのヒスタミン放出を阻害する。さらに、K252bは用量依存的に抗原誘発性β-ヘキソサミニダーゼ放出を阻害する。^[8] K252bはまた、肥満細胞のIgE受容体を介した脱顆粒も阻害する。この過程において、K252bはIgE受容体を介した刺激の非常に初期段階で作用するため、手島らによれば、K252bの標的はIgE受容体介在過程において活性化する初期シグナル伝達分子である可能性が高い。^[8] K252bはまた、肥満細胞およびヒト好塩基球細胞において、IgE受容体を介したヒスタミン放出を抑制し、また程度は低いものの、150 nM TPAを介したヒスタミン放出も抑制する。脱顆粒は、細胞質Ca ²⁺濃度の上昇と同様に、肥満細胞およびヒト好塩基球細胞の免疫応答活性化における重要なステップである。^[8]

有効性

一般的に

K252bは高用量でより高い効果を示すことが示されており、その阻害プロセスは用量依存的である。^[5]^[7]^[8] K252bは親水性であるため、作用する細胞の細胞膜を透過しないため、K252bは一般的に細胞毒性が低く、膜透過性のK252aのような類似体よりも細胞毒性による損傷が少ない。^[5]^[7]^[8]

NGF誘導性神経突起伸展抑制の過程において

K252bは300nMの濃度でNGF誘導性神経突起伸展を完全に阻害することが示されており、100nM以下のK252b濃度では部分的な阻害しか生じない。^[5]

毒性データ

AlamarBlueアッセイで測定されたマウスマクロファージJ774A.1に対するCC50は_40μM未満であると報告されている。^[9]

構造、反応性、合成

K252bはインドロカルバゾール類に分類される巨大分子です。K252bは、別のインドロカルバゾールであるK252aと非常によく似ています。両者の違いは、K252bがカルボン酸基を有するのに対し、K252aはエステル基を有することです。この違いにより、K252bはK252aよりもはるかに疎水性が高く、 K252bの分配係数は4.4:1（有機溶媒：水溶液）であるのに対し、K252a2では15.6:1です。^[4]この親水性の違いは、K252bの細胞への取り込みと濃度に影響を与えます。K252bはPC12細胞とSf9細胞に可逆的に取り込まれますが、K252aは高濃度になると不可逆的に取り込まれます。^[4]

K252bを合成する方法の一つは、まずK252aを合成し、次にK252aを強塩基と反応させることです。K252aは多くの論文で合成されていますが^[10] 、 K252bを直接合成する方法はまだ知られていません。

作用の分子メカニズム

K252bは100nM以上の濃度でチロシンキナーゼ受容体を阻害し、NT-3とBDNFの長期的な栄養効果を阻害する。^[11] 100nM未満の濃度ではNT-3の栄養効果を刺激する。^[11]

参照

K252a

参考文献

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