KHDRBS1
KHDRBS1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスKHDRBS1、Sam68、p62、p68、KHドメイン含有、RNA結合、シグナル伝達関連1、KH RNA結合ドメイン含有、シグナル伝達関連1
外部IDオミム: 602489 ; MGI : 893579 ;ホモロジーン: 4781 ;ジーンカード: KHDRBS1 ; OMA : KHDRBS1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10657

20218

アンサンブル

ENSG00000121774

ENSMUSG00000028790

ユニプロット

Q07666

Q60749

RefSeq (mRNA)

NM_001271878 NM_006559

NM_011317

RefSeq（タンパク質）

NP_001258807 NP_006550

NP_035447

場所（UCSC）1章: 32.01 – 32.06 Mb4号線: 129.6 – 129.64 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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KHドメイン含有RNA結合シグナル伝達関連タンパク質1は、ヒトではKHDRBS1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]

この遺伝子は、 K相同ドメインを含むRNA結合性シグナル伝達関連タンパク質ファミリーのメンバーをコードしています。コードされているタンパク質は多くの機能を有し、選択的スプライシング、細胞周期制御、RNA 3'末端形成、腫瘍形成、ヒト免疫不全ウイルス遺伝子発現制御など、様々な細胞プロセスに関与している可能性があります。[ 7 ]

関数

Sam68（68 kDaの有糸分裂におけるSrc関連基質）は、正式にはKHDRBS1（KHドメイン含有、RNA結合、シグナル伝達関連1）と呼ばれます。Sam68は、U(U/A)AA直接反復配列を比較的高い親和性で認識するKH型RNA結合タンパク質です。 [ 8 ] [ 9 ] Sam68は主に核内に存在し、核内での主な機能は、包含/除外エクソンに隣接するRNA配列を認識することで選択的スプライシングを制御することです。

臨床的意義

Sam68 は、神経新生や脂肪形成などのプロセス、および脊髄性筋萎縮症(SMA) や癌などの疾患に中心的な役割を果たす多数の遺伝子の選択的スプライシングに影響を及ぼします。

神経新生

Sam68は、スプライシング感受性マイクロアレイを用いて、正常な神経新生に関与するmRNAの選択的スプライシングに関与することが実証された。 [ 10 ] Sam68はまた、SF2/ASFの選択的スプライシングを制御することによって上皮間葉転換に関与することが示された。[ 11 ] Sam68は、神経発達障害に影響を与える中枢神経系におけるニューレキシン1の活動依存性選択的スプライシングを制御することが示された。 [ 12 ]

脂肪形成

Sam68はmTORキナーゼの選択的スプライシングに影響を与え、Sam68欠損マウスで観察される痩せた表現型に寄与する。[ 13 ]

脊髄性筋萎縮症

Sam68の役割は脊髄性筋萎縮症（SMA）においてさらに強調されており、Sam68はエクソン7のスキップを促進し、機能しないSMN2タンパク質につながる。[ 11 ]

癌

Sam68 は、多数の癌関連遺伝子の選択的スプライシングを制御します。

Sam68 が選択的スプライシングに関与していることを示す直接的な証拠として、細胞遊走能と相関するCD44の可変エクソン 5 (v5) の挿入を促進することが示されています。 [ 14 ] [ 15 ] CD44は細胞表面タンパク質であり、その発現はがんと関連付けられており、その発現によって多くの腫瘍タイプの予後が予測されます。[ 16 ] [ 17 ]前立腺がんでは、Sam68 はスプライシング複合タンパク質KHDRBS3 (T-STAR) およびMetadherin (MTDH)とも相互作用し、これらも CD44 のスプライシングを変化させます。[ 17 ]その後、Sam68 のノックダウンによって LNCaP 前立腺がん細胞の増殖が遅れることが示されています。[ 18 ]

さらに、Sam68はhnRNPA1と連携して、Bcl-xの代替5'スプライス部位の選択に影響を与え、生存促進経路とアポトーシス経路を制御します。[ 19 ]

Sam68のRNA結合活性は翻訳後修飾によって制御されるため、Sam68はしばしばSTAR（RNAシグナル伝達活性化因子）タンパク質と呼ばれ、成長因子やSrcファミリーキナーゼなどの可溶性チロシンキナーゼからのシグナルが選択的スプライシングなどの細胞RNAプロセスを制御するように作用します。[ 20 ]たとえば、エクソンv5のSam68依存性CD44選択的スプライシングは、Sam68のERKリン酸化によって制御され[ 15 ]、Bcl-x選択的スプライシングはSam68のp59fyn依存性リン酸化によって制御されます。[ 19 ]

Sam68は、上皮成長因子受容体（EGFR）[ 21 ]、肝細胞増殖因子（HGF）/Met受容体（c-Met ） [ 22 ] 、レプチン[ 23 ]、および腫瘍壊死因子（TNF）受容体[ 24 ]の下流にも存在します。これらの経路におけるSam68の役割は徐々に明らかになりつつありますが、まだ多くのことが明らかになっていません。Sam68はまた、細胞膜近傍の細胞質に再局在することが示されており、そこで特定のmRNAの輸送と翻訳の制御に機能し[ 25 ]、細胞遊走を制御します。[ 21 ]

Sam68の癌における多くの役割はBielliらによって検討されている[ 26 ] 。

遺伝子ノックアウト研究

Sam68欠損マウスは、 KHドメインの機能領域をコードするsam68遺伝子のエクソン4-5を標的として破壊することによって生成された。[ 27 ]ヘテロ接合性交配から生まれた子孫の遺伝子型は、 E18.5でメンデルの分離を示した。目に見える奇形がないにもかかわらず、Sam68-/-の子犬の多くは出生時に原因不明で死亡した。[ 27 ] Sam68+/-マウスの表現型は正常で、周産期を生き延びたSam68-/-の子犬は例外なく老齢まで生きた。Sam68-/-マウスの体重はSam68+/+同腹仔よりも軽く、磁気共鳴画像分析により、若いSam68-/-マウスは、食物摂取量は同じであったにもかかわらず、脂肪量が大幅に減少したことが確認された。[ 13 ]さらに、Sam68-/-マウスは食事性肥満から保護されていた。[ 13 ] Sam68欠損前脂肪細胞（3T3-L1細胞）は脂肪形成が障害されており、Sam68-/-マウスではWATからの間質血管分画（SVF）中の成体由来幹細胞（ADSC）が約45％減少した。[ 13 ]

生体内での腫瘍形成

Sam68-/- マウスは腫瘍を形成せず、免疫学的疾患やその他の重大な疾患も示さなかった。しかし、Sam68-/- マウスは雄不妊[ 25 ] [ 27 ]および雌低受胎性[ 28 ]のため繁殖が困難であった。Sam68 -null マウスは運動協調障害を示し、野生型マウスと比較して回転ドラムからより低い速度で早期に落下した。[ 29 ] Sam68-/- マウスは加齢性骨粗鬆症から保護されている。[ 27 ]乳腺腫瘍形成の乳腺腫瘍ウイルス-ポリオーマミドル T 抗原 (MMTV-PyMT) マウスモデルを使用して、Sam68 発現の低下が腫瘍量および転移を減少させることが示された。[ 30 ]カプランマイヤー曲線は、sam68アレルの1つ（PyMT; Sam68+/-）の喪失が、触知可能な腫瘍の発生を有意に遅らせ、腫瘍の多発性度を有意に減少させることを示した。これらの知見は、Sam68がPyMT誘導性乳腺腫瘍形成に必要であることを示唆している。PyMT由来乳腺細胞におけるSam68発現のノックダウンは、無胸腺マウスの肺腫瘍巣の数を減少させたことから、Sam68が乳腺腫瘍の転移にも必要であることを示唆している。

参考文献

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