キサノメリン/塩化トロスピウム
薬

医薬品化合物
キサノメリン/塩化トロスピウム
の組み合わせ
ザノメリンムスカリン作動薬
塩化トロスピウムムスカリン拮抗薬（末梢選択的）
臨床データ
商号コベンフィ
その他の名前カルXT
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa624070
ライセンスデータ
  • US  DailyMed： ザノメリンとトロスピウム

投与経路		経口摂取
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位
識別子
ケッグ
  • D12968

コベンフィというブランド名で販売されているキサノメリン/塩化トロスピウムは、統合失調症の治療に使用される固定用量の配合薬です。[1]ムスカリン作動薬であるキサノメリンと、ムスカリン拮抗薬である塩化トロスピウムを含有しています。[1]キサノメリンは、機能選択性ムスカリン性アセチルコリン受容体M 4およびM 1受容体作動薬です。[1]塩化トロスピウムは、末梢作用型の非選択的ムスカリン拮抗薬です。[1]

キサノメリン/塩化トロスピウムの最も一般的な副作用には、吐き気、消化不良、便秘、嘔吐、高血圧、腹痛、下痢、頻脈（心拍数の増加）、めまい、胃食道逆流症などがあります。[2] [3]

2024年9月には米国で医療用として承認された。[2] [3]これは、長年標準治療であったドーパミン受容体ではなくコリン作動性受容体を標的とする統合失調症の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認された初の抗精神病薬である。 [2] [4] FDAはこれをファーストインクラスの薬剤とみなしている。[5]塩化トロスピウムは、末梢ムスカリン作動薬依存性の副作用を抑える末梢選択的非選択的ムスカリン拮抗薬である。この文脈におけるザノメリンの作用機序は、アセチルコリン、ドーパミン、グルタミン酸などの特定の神経伝達物質回路を調節することによるものと仮定されており、統合失調症および関連疾患に治療効果をもたらす可能性がある。[6]

医療用途

キサノメリン/塩化トロスピウムは、成人の統合失調症の治療に適応があります。 [1] [2]

副作用

米国食品医薬品局（FDA）のこの併用処方情報には、キサノメリン/塩化トロスピウムが尿閉、心拍数の増加、胃運動の低下、または顔面や唇の血管性浮腫（皮下の腫れ）を引き起こす可能性があるという警告が含まれている。[2]

キサノメリン/塩化トロスピウムの最も一般的な副作用には、吐き気、消化不良、便秘、嘔吐、高血圧、腹痛、下痢、頻脈（心拍数の増加）、めまい、胃食道逆流症などがあります。[2] [3]

作用機序

前臨床データは、キサノメリンの中枢作用機序が主に脳のムスカリンM 4受容体とM 1受容体の刺激を介して媒介されるという仮説を支持している。[7] M 4ムスカリン受容体は中脳で最も多く発現しており、運動および行動計画、意思決定、動機付け、強化、報酬知覚を制御している。M 1ムスカリン受容体は大脳皮質領域で最も多く発現しており、言語、記憶、推論、思考、学習、意思決定、感情、知性、性格などの高次プロセスを制御していている。[8]ドパミンD 2およびセロトニン 5-HT 2Aを直接阻害する抗精神病薬とは異なり、M 4およびM 1受容体の刺激は、統合失調症やアルツハイマー病などの神経疾患や神経精神疾患に伴う症状に関係するドパミン作動性回路とグルタミン酸作動性回路を間接的に再バランス調整する。前臨床薬理学的および遺伝学的研究に基づくと、M4受容体は精神病および認知症状領域の両方を調節するのに対し、 M1受容体は主に認知症状領域を調節し、精神病症状領域をわずかに調節すると考えられる。[9] [10]

塩化トロスピウムは非選択的 ムスカリン拮抗薬であるが、血液脳関門を通過しない。[11]その結果、中枢神経系に影響を与えることなく、 M4およびM1受容体の活性化によって引き起こされるキサノメリンの末梢副作用を打ち消すことができる。[12]

歴史

ザノメリンは、アルツハイマー病患者の認知機能低下を遅らせることを目的として、製薬会社イーライリリーとノボノルディスクの共同研究で初めて合成されました。第II相試験では、アルツハイマー病患者の認知機能に顕著な改善が見られ、幻覚、妄想、猜疑心、興奮といった行動症状にも驚くべき改善が見られました。 [13]統合失調症患者を対象としたプラセボ対照試験でも、ザノメリンが精神病症状に同様の効果を示すことが確認されました。[14]しかし、コリン作動性による副作用のため、ザノメリンは第III相試験に進むことができませんでした。

ザノメリンは2012年にカルナ・セラピューティクス社にライセンス供与され、その後、トロスピウムを配合した二重製剤としてKarXTが開発されました。トロスピウムは脳非透過性かつ非選択的なムスカリン受容体遮断薬であり、ザノメリンの末梢性副作用を軽減する可能性があります。2019年には、統合失調症の成人を対象としたKarXTの第II相臨床試験（EMERGENT-1プラセボ対照試験）において、プラセボと比較して、投与5週目における陽性・陰性症候群尺度（PANSS）総スコアのベースラインからの変化という主要評価項目を達成しました。[15]この試験の結果はその後、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されました。[16] 2022年8月、カルーナ・セラピューティクスは、KarXTが第III相試験EMERGENT-2で主要評価項目を達成したと発表し、2023年3月には、KarXTが第III相試験EMERGENT-3で主要評価項目を達成し、米国食品医薬品局（FDA）に承認申請中であると発表した。[17] EMERGENT-2およびEMERGENT-3臨床試験の結果は、それぞれLANCETおよびJAMA-Psychiatryに掲載された。[18] [19] 2023年9月、カルーナはKarXTの新薬承認申請（NDA）を提出したことを発表し、FDAは2023年11月に審査を開始し、 PDUFAの期日を2024年9月に設定した。[20]

FDAは、同一デザインの2つの研究に基づき、成人の統合失調症の治療におけるキサノメリン/塩化トロスピウムの有効性を評価しました。[2]研究1（NCT04659161、EMERGENT-2）と研究2（NCT04738123、EMERGENT-2）は、DSM-5基準に従って統合失調症と診断された成人を対象とした、5週間のランダム化二重盲検プラセボ対照多施設研究でした。[1] [2]主要有効性指標は、5週目の陽性・陰性症候群尺度（PANSS）合計スコアのベースラインからの変化でした。 [2] PANSSは、統合失調症の症状を測定する30項目の尺度です。[2]各項目は、臨床医が7段階スケールで評価します。[2]両研究において、キサノメリン/トロスピウムクロリドを投与された参加者は、プラセボ群と比較して、PANSS合計スコアで測定されたベースラインから5週目までの症状の有意な減少を経験した。[2] FDAは、2024年3月のFDA審査中にKaruna Therapeuticsを買収したブリストル・マイヤーズ スクイブ社にキサノメリン/トロスピウムの承認を与えた。 [2] KarXTとしても知られるキサノメリン/トロスピウムは、Cobenfyという名前で販売されている。[21] CobenfyはKaruna Therapeuticsの商標である。

EMERGENT-2 試験と EMERGENT-3 試験には、統合失調症の成人 470 名が登録されました。[3]試験は、米国とウクライナの 39 か所で実施されました。[3]米国からは 425 名が試験に参加しました。[3]併用療法の有効性 (薬がどの程度効くかの尺度) は、統合失調症の患者 470 名を対象とした 2 つの臨床試験で評価され、安全性は、キサノメリン/塩化トロスピウムを少なくとも 1 回投与された合計 504 名の統合失調症の患者を対象とした 2 つの試験で評価されました。[3]有効性と安全性の評価には、同じ試験が使用されました。[3]有効性と安全性について分析された試験参加者のプールが異なるため、有効性の知見を示す参加者数と安全性の知見を示す参加者数は異なります。[3]試験では、参加者はキサノメリン/塩化トロスピウムまたはプラセボを投与されるよう無作為に割り付けられ、試験中は参加者も医療従事者もどちらの治療が行われたかを知りませんでした。[3]統合失調症の症状は、臨床医が実施する統合失調症の症状評価尺度である陽性・陰性症候群尺度（PANSS）を用いて測定されました。[3] COBENFYの有効性は、両試験において、統合失調症の症状の改善（治療開始5週間前と治療開始5週間後のPANSSスコアの差）を測定することで評価されました。[3]

社会と文化

キサノメリン/塩化トロスピウムは、2024年9月に米国で医療用として承認されました。[2] [3] [22]

経済

2024年、ブリストル・マイヤーズ スクイブはカルナ・セラピューティクスを140億ドルで買収した。[23]ブリストル・マイヤーズ スクイブは、この組み合わせの卸売価格を月額1,850ドルに設定した。[23] [24]

研究

長時間作用型注射剤

キサノメリン/塩化トロスピウムの長時間作用型注射剤（ LAI）は、統合失調症の治療薬として開発中です。[25] [26]これは、開発コード名TerXTまたはTerXT-LAIで、Terran Biosciences社によって開発されています。[25] [26]この製剤には、キサノメリンのプロドラッグと塩化トロスピウムのプロドラッグが含まれており、効果は数ヶ月に及ぶと予想されています。 [ 26] 2024年5月現在、TerXTは前臨床開発段階にあります。[25]

参考文献

  1. ^ abcdefg 「コベンフィ-キサノメリンおよび塩化トロスピウムカプセル、コーティングペレット；コベンフィ-キサノメリンおよび塩化トロスピウムキット」DailyMed . 2024年9月30日. 2024年11月11日閲覧。
  2. ^ abcdefghijklmn 「FDA、統合失調症治療薬として新たな作用機序を持つ薬剤を承認」米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）2024年9月26日。2024年9月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年9月27日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  3. ^ abcdefghijklm 「Drug Trials Snapshots: Cobenfy」.米国食品医薬品局. 2024年9月26日. 2025年6月24日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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  5. ^ 2024年の新薬承認(PDF) .米国食品医薬品局(FDA) (報告書). 2025年1月. 2025年1月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2025年1月21日閲覧。
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  • ClinicalTrials.govの「急性精神病性統合失調症入院成人患者におけるKarXTの有効性と安全性を評価する試験（EMERGENT-2）」の臨床試験番号NCT04659161
  • ClinicalTrials.govの「急性精神病性統合失調症入院成人患者における KarXT の有効性と安全性を評価する試験 (EMERGENT-3)」の臨床試験番号NCT04738123
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