東京工業大学の桑島功教授らのグループによる桑島タキソール全合成は、 1990年代に発表されたタキソール全合成に関するいくつかの研究成果の一つである。 [1] [2]タキソールの全合成は有機合成における画期的な成果と考えられている。
この合成法は、小さな生体分子前駆体を一切用いない真の合成法であり、A、B、C、Dの順に分子環を構築する線形合成法である。ある時点で、他の研究と比較して独特な不斉合成段階を経て、分子のキラリティーが固定される。他の研究と同様に、尾部付加はオジマラクタムに基づいている。
20個の炭素骨格は、プロパルギルアルコール（C1、C2、C14）、プロピオンアルデヒド（C13、C12、C18）、イソ酪酸（C15、C16、C17、C11）、トリメチル（フェニルチオメチル）シラン（C10）、2-ブロモベンズアルデヒド（C3～C9）、ジエチルアルミニウムシアニド（C19）、トリメチルシリルメチルブロミド（C20）などの複数の部分から 構成されています。
合成A環
環 A の合成 (スキーム 1 ) は、 THPで保護されたプロパルギルアルコール 1.1 ( C2-C1-C14 フラグメント) とプロピオンアルデヒド 1.2 ( フラグメント C13-C12-C18)をn -ブチルリチウムによる求核付加でアルコール1.3に結合することから始まる。次に、リンドラー触媒によりアルキンが1.4のアルケンに還元され、スワーン酸化によりアルコール基が1.5のエノン基に変換された。次に、フラグメント C11-C15-C16-C17 1.6がイソ酪酸エチルエステルのリチウムエノラートとして共役付加でガンマケトエステル1.7に付加された。クライゼン縮合により環が 1.8 に閉じられ、中間体のエノールは保護基として塩化ピバロイル(piv)によって捕捉される。 THP 基をTsOHで除去して1.9にし、形成されたアルコールをSwern酸化でアルデヒド1.10に酸化した。TIPSシリルエノールエーテル1.11 は、 DMAP中のトリフラートTIPSOtf およびDBUとの反応で生成し、ヒドロキシアルデヒド1.12への不斉ジヒドロキシル化 の準備を整えた。次に、アルデヒドをアミナール1.13として保護した後、 piv 保護基を TIPS 基に置き換えた。この基はカラムクロマトグラフィーで自動的に失われるため、この手順を繰り返してアミナール 1.15 を得た。次に、トリメチル (フェニルチオメチル) シラン1.16のリチウム塩で C10 フラグメントを導入し、ピーターソン オレフィン化でスルフィド1.17とし、続いて脱保護して A 環1.18を完成させた。これで A 環はアルデヒド基と脱スルフィド基が完成し、 C 環と固定して B 環を形成する
 |
| スキーム1 |
|---|
合成B環
環Bの下部は、2.1のアルデヒドへの求核付加反応（図2）によって構築され、 2-ブロモベンズアルデヒド2.2のジベンジルアセタールをアリールリチウムとして用いる。このステップは、ニコラウ・タキソール全合成におけるB環の合成とほぼ共通しているが、アルデヒド基が環Bではなく環Aに位置する点が異なる。2.3のジオールはボロン酸エステル2.4として保護され、その後、四塩化スズを用いてGrobフラグメンテーション様反応により三環式化合物2.5へと環上部が閉環される。
脱保護（ピナコール）によりジオール2.6を生成し、DIBAL 還元によりトリオール2.7を生成し、TBS再保護（TBSOtf、ルチジン）によりアルコール2.8を生成した後、トリブチルスズヒドリドとAIBN（バートン・マッコービー脱酸素反応参照）を用いてフェニルスルフィド基を除去してアルコール2.9を生成することができた。パラジウム炭素 水素化によりベンジル保護基を除去し、スワーン酸化により2.10をケトン2.11にすることができる。
 |
| スキーム2 |
|---|
合成C環
C 環の完成には、アレーンの完全還元、パラ酸素原子の配置、そして重要なこととして C19 メチル基の導入が必要であった。3.1の芳香環に対する最初の攻撃(スキーム 3 ) は、バーチ還元(カリウム、アンモニア、テトラヒドロフラン、-78 °C、次にエタノール)によるジエン 3.2への開始であった。ジオール3.3への脱保護 ( TBAF ) 、ベンズアルデヒドアセタール3.4としての再保護、およびアルコール3.5への還元 (水素化ホウ素ナトリウム) により、ジエンを 1,4-ブテンジオール3.6に酸化することができた。 この光化学的[4+2]付加環化では、酸素とローズベンガルから一重項酸素が発生し、中間体過酸化物はチオ尿素で還元された。次の課題は C19 フラグメントの導入です。新しいジオール基は PMPアセタール3.7 (PMP はp-メトキシフェニルの略) として保護され、デス マーチン ペルヨージナンによりC4 アルコールをケトン3.8に酸化できるようになりました。ジエチルアルミニウムシアニドはエノン基への共役付加反応でニトリル3.9を生成します。エノールはTBS エーテル3.10として保護され、最初にDIBALでニトリル基をアルデヒドに還元し、次に水素化アルミニウムリチウムでアルコール3.11に還元することができます。アルコール基はアッペル反応で臭素に置き換えられ、これがシクロプロパン3.12への脱離反応(HBr の損失)を引き起こします。塩酸で処理するとケトン3.13が生成し、ヨウ化サマリウム(II)との反応で開環し、最終的に3.14のC19メチル基が配置され、脱保護（TBAF）およびエノール-ケトン変換によりヒドロキシケトン3.15が得られた。
 |
| スキーム3 |
|---|
合成Dリング
トリオール4.1（図4 ）のジオール基をフェニルボロン酸エステル4.2として保護することにより、残りのアルコール基をTBSエーテル4.3として保護することができる。4.4で再びジオール基（過酸化水素、炭酸水素ナトリウム）を脱保護した後、C19アルコールをデス・マーチンペルヨージナンでケトン4.5に酸化することができた。新たな保護反応では、C7アルコールを2-プロペニルメチルエーテルとPPTSを用いて2-メトキシ-2-プロピル（MOP）エーテル4.6に変換し、C7ケトンをKHMDSと N,N-ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンとの反応によりエノラート4.7に変換した。これらの前置きにより、最終的に失われていたC20フラグメントをグリニャール試薬トリメチルシリルメチルマグネシウムブロミドとして導入しやすくなり、これがテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒反応でトリフラートとカップリングしてシラン4.8が得られる。トリメチルシリル基は、 NCSを有機塩素化合物4.9に加えることで除去される。D環を閉環する前に、環Cで未完了の作業があった。MoOPH酸化により4.10へのC10アルコールが導入されたが、立体化学が間違っていた。4.11へのアセチル化と 塩基DBNの添加による配置の反転の後、この問題は化合物4.12で改善された。次に、酸化オスミウム(VIII)によるジヒドロキシル化により、塩基DBUの添加により第一級アルコールとジオール4.13が形成され、求核脂肪族置換反応で塩素原子が置換されてオキセタン4.14が生成されます。
 |
| スキーム4 |
|---|
尾の追加
次にC1、C2、C4官能基を導入し、オキセタン 5.1（図5 ）から出発して、 5.2（PPTS ）でMOM保護基を除去し、 5.3でTES基（TESCl）に置換する。5.4 （PdOH 2、H 2による水素化）でアセタール基を除去し、 5.5（トリホスゲン、ピリジン）で炭酸エステル基に置換する。5.6で第三級アルコール基をアセチル化し、最終段階でフェニルリチウムとの反応により炭酸エステル基を開環し、ヒドロキシエステル5.7を得る。
末端付加反応に先立ち、 5.8でTES保護基（フッ化水素 ピリジン）を除去し、 5.9でTROC（トリクロロエチルカーボネート、TROCCl）基に置換した。5.10 でC13アルコール保護基（TASF）を除去し、オジマラクタム5.11（このステップはこれまでの全合成反応で共通）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて5.12に末端付加反応させる。最後にTROC（亜鉛、酢酸）を除去してタキソール5.13を得ることで合成を完了した。
 |
| スキーム5 |
|---|
参照
外部リンク
- 桑島タキソール合成 @ SynArchive.com
参考文献
- ^ 森平康一郎、原龍馬; Soc、桑島功；川原 茂西森敏行中村信仁；草間博之；桑島功（1998）． 「タキソールのエナンチオ選択的全合成」。J.Am.化学。社会 120 (49): 12980–12981。土井:10.1021/ja9824932。
- ^ 草間博之;原龍馬川原茂;西森敏行;鹿島一;中村信人;森平康一郎;桑島功（2000）。 「(−)-タキソールのエナンチオ選択的全合成」。J.Am.化学。社会。122 (16): 3811–3820。土井:10.1021/ja9939439。
