Limキナーゼ
アクチン結合キナーゼ

LIM（LIN-11、Isl-1、MEC-3）[1]キナーゼは、アクチン結合キナーゼファミリーであり、ADF/コフィリンファミリーに属するアクチン結合およびフィラメント切断タンパク質をリン酸化します。LIMキナーゼファミリーは、LIMキナーゼ1（LIMK1）とLIMキナーゼ2（LIMK2） の2つのタンパク質で構成されています。

ADF/コフィリンは、LIMキナーゼの基質としてこれまでに同定されている唯一のものです。LIMキナーゼはコフィリンファミリーのメンバーを直接リン酸化・不活性化し、結果としてフィラメント状（F）アクチンの安定化をもたらします。LIMキナーゼは、Rhoファミリーの低分子GTPaseを介したシグナル伝達によって活性化されます。上流では、LIMK1はPak1によって[2]、LIMK2はRho依存性キナーゼROCKによって制御されます。[3] LIMキナーゼはPAK（p21活性化キナーゼ）によって活性化されます。最近の研究では、LIMKの活性はHIV-1ウイルスタンパク質によっても調節されることが示唆されています。

真核生物のLIMタンパク質は約40種類知られており、含まれるLIMドメインにちなんで名付けられています。LIMドメインは、2つのジンクフィンガーを含む高度に保存されたシステインに富んだ構造です。ジンクフィンガーは通常、 DNAまたはRNAに結合して機能しますが、LIMモチーフはタンパク質間相互作用を媒介していると考えられます。LIMキナーゼ-1とLIMキナーゼ-2は、2つのN末端LIMモチーフとC末端タンパク質キナーゼドメインのユニークな組み合わせを持つ小さなサブファミリーに属しています。LIMK1は細胞内シグナル伝達経路の構成要素である可能性が高く、脳の発達に関与している可能性があります。LIMK1のヘミ接合性は、ウィリアムズ症候群の視空間構成認知障害に関係していることが示唆されています。[4]

細胞周期の進行における役割

LIMキナーゼファミリータンパク質は、コフィリンのSer-3リン酸化を介してアクチンの重合を制御し、アクチン脱重合活性を不活性化します。LIMKタンパク質は、Thr508（LIMK1）およびThr 505（LIMK2）のリン酸化を介して活性化されます。[5] LIMK1とLIMK2は、外部ストレスにより微小管組み立てが破壊されると、リン酸化され活性化されます。[6]細胞内局在と制御の違いにより、LIMK1とLIMK2は有糸分裂の進行において異なる役割を果たすと考えられています。ノックアウト実験では、シナプス機能障害、精子形成障害、および棘形態異常が観察されたものの、どちらのLIMキナーゼも生物の完全な発生には必要ではないことがわかりました。[6]その結果、LIMキナーゼは、外部ストレスによる異常な紡錘体組み立てのチェックポイントに関与しているという仮説が立てられています。このことは、LIMK2欠損マウスが熱ストレスにさらされると異常な精子産生の増加を示したことから裏付けられています。LIMK1とLIMK2は正常な細胞分裂において重要な役割を果たすとは考えられていません。[6]

LIMK1

細胞内局在

LIMK1は、間期および前期には細胞間接着部位に、前中期および後期には紡錘極に、終期には収縮環に局在することが分かっている。[6]

有糸分裂紡錘体の調節

LIMK1の過剰発現は多核細胞を誘導し、細胞質分裂における収縮環の組み立て／分解に関与していることを示唆している。LIMK1はまた、p25のリン酸化を介して微小管の安定性を制御し、チューブの重合を阻害し、微小管の分解を引き起こすことも明らかにされている。[7] [8]

LIMK2

細胞内局在

LIMK2は間期に細胞質全体に拡散し、中期および後期初期に有糸分裂紡錘体に局在し、その後紡錘体中層に再分布し、その後、後期および終期を通じて中層微小管と共局在する。[6] LIMK2は後期から終期にかけてアクチンやアクチン、コフィリンと共局在しないことから、LIMK2は細胞質分裂において調節的役割を果たしている可能性が示唆されるが、LIMK2がコフィリン以外の紡錘体中層を制御するかどうかは不明である。[6]

有糸分裂紡錘体の調節

LIMK2は通常の細胞周期では活性を示さず、微小管の破壊時にのみリン酸化され活性化されます。LIMK2の欠損は異常な有糸分裂紡錘体の形成につながりますが、その正確な分子メカニズムとLIMK2が有糸分裂を制御する仕組みは未だ解明されていません。[6]

細胞周期の進行以外での役割

LIMK1は哺乳類の発生後期を通して、特に上皮組織および神経組織において高発現しています。心臓、腎臓、肺におけるLIMK1の発現レベルは、発生段階によって異なります。LIMK2は神経組織にも存在しますが、主に上皮組織で発現しています。複数のスプライスバリアントが存在するため、LIMキナーゼの発現パターンを完全に特定することは特に困難です。LIMキナーゼは、非典型的な神経成長因子、セマフォリック、および骨形成タンパク質（BMP）経路における下流エフェクターとして機能します。[9]

樹状突起棘の形態形成

LIMK1は、Smad非依存性BMP経路を介して樹状突起棘の発達と形態に関与している。[9] BMPは、タイプ1およびタイプ2 Ser/Thrキナーゼ受容体のヘテロ二量体複合体に結合し、タイプ2受容体によるタイプ1受容体のリン酸化と活性化を引き起こす。BMPタイプ2受容体（BMPRII）は、600アミノ酸長の細胞質ドメインを含み、PAKと相互作用してLIMK1の活性化を抑制することができる。[10] LIMK1活性は、BMP4結合によって引き起こされるBMPRIIからの解離を介して回復することができる。[11]このように、LIMK1は樹状突起伸長中のアクチンダイナミクスの制御に重要な役割を果たしている。

脊椎と神経の発達

マウスとショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の両方におけるノックアウト実験は、LIMK1がニューロン分化と正常なシナプス発達、特に神経筋シナプスと嗅覚シナプスにおいて重要な役割を果たしていることを示唆している。[9] LIMK1は、アクチン細胞骨格を安定化させることでNMJシナプスの成長を阻害し、シナプス拡大の調節を達成している可能性がある。[12] LIMK1は正常な脊柱発達にも寄与する。遺伝子のノックアウトは脊柱の異常な形態を引き起こし、救済実験では脊柱アクチンの重合、安定性、および構造的可塑性はLIMK1のパルミトイル化に依存していることが判明している。[13]脊柱密度は、膜貫通リガンドであるニューレグリンを介してLIMドメインと相互作用するErB4によるLIMK1の調節の影響を受ける。[14]

性腺細胞の発達

マウスにおけるLIMK2ノックアウト研究では、精子形成の障害と精母細胞内のアポトーシス率の上昇が認められ、外部ストレスへの曝露に伴い、両者の率が上昇した。これは、精巣特異的なLIMK2アイソフォームであるtLIMK2の欠損と相関していた。[15] tLIMK2欠損下では、外部ストレスによりADF/コフィリンの過剰蓄積による封入体形成が引き起こされた。[15]精子形成細胞の脆弱な性質を考慮すると、tLIMK2は熱、放射線、毒素などの外部ストレスに対する微小管の組み立てを制御し、細胞死を防ぐことで、精子形成過程において重要な役割を果たしていると考えられている。[15]

LIMK1は、先体放出を担うシグナル伝達経路の活性化に不可欠な要素である。[16]受精能獲得期のマウスでLIMK1を阻害すると、アクチン重合が減少し、先体放出を受けた精子の割合が大幅に減少した。[16]これが放出におけるアクチン依存的なイベントの変化によるものか、未知のLIMK1標的タンパク質の活性化の失敗によるものかは不明であるが、LIMK1は精子の適切な発達と卵母細胞を正常に受精させる能力に不可欠である。[16]

がんにおける役割

LIMキナーゼは、いくつかの非典型的なシグナル伝達経路に関与しており、その調節異常は腫瘍形成につながる可能性があります。[17] LIMキナーゼは、メラノーマ、胃がん、乳がん、前立腺がんにおいて調節不全であることが分かっています。特にLIMK1の過剰発現は転移リスクの上昇と関連しており、がんの運動能を低下させる潜在的な薬剤標的として検討されています。[18] LMK1の過剰発現は、腫瘍サイズの増大とTNMステージの進行にもつながります。

LIMK2の活性は、微小管不安定化薬に対する耐性と関連している。これらの薬剤に耐性を示す神経芽腫細胞では、LIMK2の発現レベルが上昇していることが判明しており、これらの細胞でLIMK2をノックアウトすると、薬剤に対する感受性が部分的に回復した。[5] SH-EP細胞におけるLIMK2の過剰発現は、ビンクリスチン誘導性アポトーシスに対する耐性をもたらした。これらの知見から、LIMK2は、微小管不安定化薬に耐性を示す小児神経芽腫の治療改善のための潜在的な薬剤標的として検討されている。[5]

参考文献

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