LMTK3

LMTK3
識別子
エイリアスLMTK3、LMR3、PPP1R101、TYKLM3、キツネザルチロシンキナーゼ3
外部IDMGI : 3039582 ; HomoloGene : 79449 ; GeneCards : LMTK3 ; OMA : LMTK3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

114783

381983

アンサンブル

ENSG00000142235

ENSMUSG00000062044

ユニプロット

Q96Q04

Q5XJV6

RefSeq (mRNA)

NM_001080434 NM_001388485

NM_001005511 NM_001290990

RefSeq（タンパク質）

NP_001073903

NP_001005511 NP_001277919

場所（UCSC）19章: 48.49 – 48.51 Mb7章: 45.43 – 45.45 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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キツネザルテイルキナーゼ3は、ヒトではLMTK3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]

LMTK3はヒトの癌で過剰発現することが多く、腫瘍の成長、浸潤、転移、治療抵抗性を促進する。[ 5 ] LMTK3は2011年にGiamasらによりERαの制御因子のキナーゼスクリーニングにより初めて特定された。[ 7 ] Giamasらは、LMTK3がPKC阻害を介してERαの上方制御を促進し、ERαの直接リン酸化を介してERαの分解を阻害することを発見した。他の多くの研究で、神経膠芽腫[ 8 ] 、非小細胞肺癌[ 9 ]、甲状腺悪性腫瘍[ 10 ]、膀胱癌[ 11 ]など、LMTK3と癌との関連が指摘されている。現在、LMTK3用の小分子阻害剤C28が開発されており、 in vitroおよびin vivoで強力な抗癌活性を示している。

関数

LMTK3の最もよく特徴付けられた生理学的役割は中枢神経系にあります。LMTK3は、大脳皮質、線条体、小脳、海馬、嗅球、結節で発現しています。[ 12 ] LMTK3ノックアウトマウスは野生型のマウスよりも活動亢進しており、不安の兆候が少ないです。さらに、マウスは強制水泳テストと尾懸垂アッセイでうつ病のような行動のレベルが低いことを示しました。[ 13 ] LMTK3ノックアウトマウスは認知障害もあり、統合失調症や双極性障害に関連した行動を示します。これはニューロンでのGluA1輸送の障害によるものと考えられます。[ 14 ]これらの研究は、LMTK3が中枢神経系で重要な役割を果たしていることを示しています。

臨床的意義

LMTK3 は、がん遺伝子として、また潜在的な予測または予後バイオマーカーとして、多くのヒトのがんに関係しています。 [ 5 ] LMTK3 の最もよく知られた役割は ERα シグナル伝達です。2011 年に、Giamas らは、キノーム全体の siRNA スクリーンにより、LMTK3 が ERα の強力な制御因子であることを示しました。[ 7 ] ERα 制御遺伝子の発現のさまざまな遺伝子の枯渇の影響を調べることにより、彼らは LMTK3 のノックダウンが ERα の活性を著しく低下させることを示しました。LMTK3 は ERα をリン酸化して安定性を高め、ERα をプロテアソームによる分解から保護します。LMTK3 は PKC を阻害して AKT の活性を低下させ、それによって細胞内の FoxO3 の蓄積を可能にして ESR1 転写の阻害を解除し、ERα の発現の増加を引き起こします。生体内モデルでは、LMTK3 siRNAがMCF7 ER+細胞を注入したマウスの腫瘍増殖を抑制することが示されました。その後の臨床データの解析では、LMTK3が乳がんの予測因子および予後因子であることが示されました。乳がん細胞におけるLMTK3の核および細胞質染色の高値は、臨床転帰不良と関連しています。[ 15 ]

LMTK3は乳がんにおける内分泌抵抗性とも関連している。[ 16 ] Stebbingらは、LMTK3がタモキシフェン抵抗性に関与する多くの遺伝子を制御することを示した。LMTK3の過剰発現は乳がん細胞における化学療法抵抗性も促進する。[ 17 ]

その後、Giamasらのグループによる別の研究で、LMTK3はインテグリンサブユニットの制御を介して細胞浸潤性および転移に強く関連していることが明らかになった。[ 18 ] LMTK3はGRB2を介して作用し、RAS活性化およびCDC42活性化を誘導し、転写因子である血清応答因子（SRF）を介してITGA5およびITGB1の発現を増加させる。同グループはまた、LMTK3が核内で役割を果たし、KAP1（Krüppel-associated box domain-associated protein 1）とKAP1ホスファターゼであるPP1α（protein phosphatase 1α）との相互作用を促進することを示した。[ 19 ]その結果、腫瘍抑制因子様遺伝子のヒストンH3リジン9（H3K9me3）がトリメチル化され、乳がんにおける腫瘍抑制因子のサイレンシングとダウンレギュレーションが引き起こされる。

ジアマスらの研究グループは、2020年にLMTK3の強力で選択的な阻害剤である低分子阻害剤C28を発見した。[ 20 ] C28は経口摂取可能で、LMTK3の高度に選択的なATP競合的阻害剤である。NCI-60細胞株パネルのデータと異種移植実験は、この薬剤が生体内で乳がんの増殖を効果的に阻害することを示している。LMTK3はHSP90-CDC37クライアントタンパク質であり、この相互作用はフォールディングと安定性に必要である。C28はLMTK3の競合的阻害剤であり、LMTK3からHSP90を奪い、LMTK3の不安定化と分解を促進する。最近では、別の化合物であるC36が、乳がん細胞におけるアポトーシス促進特性を持つLMTK3の選択的阻害剤として特徴付けられている。[ 21 ]

参考文献

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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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