LONP1

ヒトタンパク質とコード遺伝子
LONP1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
別名LONP1、LON、LONP、LonHS、PIM1、PRSS15、hLON、CODASS、lonペプチダーゼ1、ミトコンドリア、Lonプロテアーゼホモログ、ミトコンドリア
外部IDOMIM : 605490; MGI : 1921392; HomoloGene : 3521; GeneCards : LONP1; OMA :LONP1 - オーソログ
EC番号3.4.21.53
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

9361

74142

アンサンブル

ENSG00000196365

ENSMUSG00000041168

ユニプロット

P36776

Q8CGK3

RefSeq (mRNA)

NM_001276479
NM_001276480
NM_004793

NM_028782

RefSeq（タンパク質）

NP_001263408
NP_001263409
NP_004784

NP_083058

場所 (UCSC)19番地: 5.69～5.72 MB17番地: 56.92～56.93 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
ヒトの表示/編集マウスの表示/編集

ミトコンドリアのLonプロテアーゼホモログはプロテアーゼであり、ヒトではLONP1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7] [8]

構造

核遺伝子にコードされたミトコンドリアマトリックスLONペプチダーゼ1（LONP1）は、もともと折り畳まれていないタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質を分解することでタンパク質品質管理（PQC）を担うと考えられていましたが、タンパク質分解活性、シャペロン活性、ミトコンドリアDNA （mtDNA）調節など、いくつかの重要な機能を持っています。LONP1プロテアーゼはATP依存性プロテアーゼ（ AAA+プロテアーゼ）のメンバーです。成熟したLONP1はホモヘキサマー構造で触媒活性を示しますが、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae ）におけるホモヘプタマーリングなど、他の複合体の形成も観察されています。LONP1の1つのサブユニットは、基質認識と結合のためのNドメイン、ATP結合と加水分解のためのAAA +モジュール（Aドメイン）、およびタンパク質タンパク質分解のためのPドメインの3つのドメインで構成されています。大腸菌（ E.coli）で発現したLONP1と相同なプロテアーゼです LONP1は、特定の制御タンパク質を標的として分解することで遺伝子発現を制御します。さらに、LONP1はミトコンドリアゲノムの軽鎖および重鎖プロモーターの特定の配列に結合することができ、これらの配列はmtDNAの複製と転写の制御に関与しています。[7]

LONP1の単量体ドメイン構造

関数

ロンプロテアーゼ（LONP1）は、細菌から真核細胞に至るまで保存されているセリンペプチダーゼです。[9]ミトコンドリアマトリックスでは、損傷したタンパク質の大部分がロンプロテアーゼによるタンパク質分解によって除去されます。これは、ミトコンドリアタンパク質の品質管理に不可欠なメカニズムです。LONP1は、ミトコンドリアマトリックス内の折り畳まれていないタンパク質を認識して除去する主要なプロテアーゼであり、それによってミトコンドリア内での凝集タンパク質の蓄積から細胞を保護します。[10]しかし、LONP1はモデル凝集タンパク質を認識したり分解したりすることができません。

Lonプロテアーゼ依存性分解では、まずタンパク質基質が認識され、必要に応じてATP依存的に折り畳まれます。その後、基質は複合体の細孔を通過し、複合体のタンパク質分解チャンバーへと輸送され、分解されます。Lon複合体のAAAモジュールへのATP結合により、Lonの構造がタンパク質分解活性状態に変化します。一般的に、Lonプロテアーゼは基質の疎水性コア内に位置し、稀に表面に存在するペプチド領域（配列）と相互作用します。タンパク質が損傷し、構造の完全性を失った場合、これらの領域はLonプロテアーゼに提示される可能性があります。[11]ミスフォールドしたタンパク質に加えて、いくつかの調節タンパク質は、その生物学的機能を完全に発揮する前に、分解性タグを除去することでLonプロテアーゼによって処理される可能性があります。[12]

LONP1は、mtDNAの維持と遺伝子発現の調節に関与するDNA結合タンパク質でもある。[13] LONP1は、基質がリン酸化などの翻訳後修飾（PTM ）によって修飾されると、ミトコンドリア転写因子A（ TFAM ）を分解し、mtDNAのコピー数と代謝を調節して、複製と転写を制御するために必要なTFAM/mtDNA比を維持する。[14]

臨床的意義と遺伝的欠陥

LONプロテアーゼはミトコンドリア機能の制御において重要な役割を果たしていることから[15] 、ストレス条件下でのその発現動態はヒトの疾患や老化と関連していることが明らかになっています[16] [17] 。例えば、LONP1の発現レベルは様々な腫瘍や腫瘍細胞株で上昇しています。一部の腫瘍細胞におけるLONP1のダウンレギュレーションはアポトーシスと細胞死を引き起こし、がんに関連する他の細胞内プロテアーゼと同様に、腫瘍細胞がLONP1の機能に依存している可能性を示唆しています。さらに、LONP1遺伝子の両対立遺伝子の有害変異によって引き起こされるLONP1の遺伝的欠損は、CODAS症候群と呼ばれる重度の先天異常のパターンを引き起こします[18] [19]。これは「脳、眼、歯、耳介、骨格の異常」を意味します[20] 。このように、LONP1は、細胞培養モデルにおけるこれまでの研究からは予測されていなかった発達過程において重要な機能を果たしているようです。2021年に発表された研究では、LONP1の遺伝子変異が先天性横隔膜ヘルニアの発症の素因となる可能性があることが示唆されています[21]。これは、ヒトの胚/胎児の発達におけるLONP1のさらなる役割を浮き彫りにしています。

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000196365 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000041168 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Wang N, Gottesman S, Willingham MC, Gottesman MM, Maurizi MR (1993年12月). 「細菌性Lonプロテアーゼと高い相同性を持つヒトミトコンドリアATP依存性プロテアーゼ」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 90 (23): 11247–51 . Bibcode :1993PNAS...9011247W. doi : 10.1073/pnas.90.23.11247 . PMC 47959. PMID  8248235 . 
  6. ^ ペトゥホワ GV、グリゴレンコ VG、リコフ IP、ヤロヴォイ SV、リプキン VM、ゴルバレニャ AE (1994 年 2 月)。 「真正細菌のATP依存性LonプロテアーゼのヒトホモログのcDNAのクローニングと配列分析」。FEBS レター。340 ( 1–2 ): 25–8。書誌コード:1994FEBSL.340...25A。土居：10.1016/0014-5793(94)80166-5。PMID  8119403。S2CID 23827802  。
  7. ^ ab "Entrez Gene: LONP1 lonペプチダーゼ1、ミトコンドリア".
  8. ^ Pinti M, Gibellini L, Liu Y, Xu S, Lu B, Cossarizza A (2015年12月). 「酸化ストレス、老化、そしてがんの岐路に立つミトコンドリアLonプロテアーゼ」. Cellular and Molecular Life Sciences . 72 ( 24 ): 4807–24 . doi :10.1007/s00018-015-2039-3. PMC 11113732. PMID 26363553.  S2CID 14668486  . 
  9. ^ Lu B, Liu T, Crosby JA, Thomas-Wohlever J, Lee I, Suzuki CK (2003年3月). 「Mus musculusのATP依存性Lonプロテアーゼは、酵母と哺乳類の間で機能的に保存されたDNA結合タンパク質である」. Gene . 306 : 45– 55. doi :10.1016/s0378-1119(03)00403-7. PMID  12657466.
  10. ^ Bezawork-Geleta A, Brodie EJ, Dougan DA, Truscott KN (2015年12月). 「LONはミスフォールドタンパク質を直接分解することでヒトミトコンドリアにおけるタンパク質凝集を防ぐマスタープロテアーゼである」. Scientific Reports . 5 (1) 17397. Bibcode :2015NatSR...517397B. doi :10.1038/srep17397. PMC 4667172. PMID 26627475  . 
  11. ^ Gur E, Sauer RT (2008年8月). 「AAA(+)プロテアーゼであるLonによるミスフォールドタンパク質の認識」. Genes & Development . 22 (16): 2267–77 . doi :10.1101/gad.1670908. PMC 2518814. PMID  18708584 . 
  12. ^ Birghan C, Mundt E, Gorbalenya AE (2000年1月). 「ATPaseドメインを欠く非標準的なlonプロテアーゼは、ser-Lys触媒ダイアドを用いて二本鎖RNAウイルスのライフサイクルを広範囲に制御する」. The EMBO Journal . 19 (1): 114– 23. doi :10.1093/emboj/19.1.114. PMC 1171783. PMID  10619850 . 
  13. ^ Liu T, Lu B, Lee I, Ondrovicová G, Kutejová E, Suzuki CK (2004年4月). 「ミトコンドリアイオンプロテアーゼによるDNAとRNAの結合はヌクレオチドとタンパク質基質によって制御される」. The Journal of Biological Chemistry . 279 (14): 13902–10 . doi : 10.1074/jbc.m309642200 . PMID  14739292.
  14. ^ Lu B, Lee J, Nie X, Li M, Morozov YI, Venkatesh S, Bogenhagen DF, Temiakov D, Suzuki CK (2013年1月). 「ミトコンドリアにおけるヒトTFAMのリン酸化はDNA結合を阻害し、AAA+ Lonプロテアーゼによる分解を促進する」. Molecular Cell . 49 (1): 121–32 . doi :10.1016/j.molcel.2012.10.023. PMC 3586414. PMID 23201127  . 
  15. ^ Bota DA, Ngo JK, Davies KJ (2005年3月). 「ヒトLonプロテアーゼのダウンレギュレーションはミトコンドリアの構造と機能を損ない、細胞死を引き起こす」. Free Radical Biology & Medicine . 38 (5): 665–77 . doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.017. PMID  15683722. S2CID  32448357.
  16. ^ Ngo JK, Pomatto LC, Davies KJ (2013年2月9日). 「ミトコンドリアLonプロテアーゼの上方制御は急性酸化ストレスへの適応を可能にするが、制御不全は慢性ストレス、疾患、および老化と関連する」. Redox Biology . 1 (1): 258–64 . doi :10.1016/j.redox.2013.01.015. PMC 3757690. PMID 24024159  . 
  17. ^ Hamon MP, Bulteau AL, Friguet B (2015年9月). 「ミトコンドリアプロテアーゼとタンパク質品質管理における老化と長寿」. Ageing Research Reviews . 23 (Pt A): 56– 66. doi :10.1016/j.arr.2014.12.010. PMID  25578288. S2CID  205667759.
  18. ^ Dikoglu E, Alfaiz A, Gorna M, Bertola D, Chae JH, Cho TJ, et al. (2015年7月). 「ミトコンドリアマトリックスプロテアーゼLONP1の変異がCODAS症候群を引き起こす」. American Journal of Medical Genetics. Part A. 167 ( 7): 1501–9 . doi :10.1002/ajmg.a.37029. PMID  25808063. S2CID  24136909.
  19. ^ Strauss KA, Jinks RN, Puffenberger EG, Venkatesh S, Singh K, Cheng I, et al. (2015年1月). 「CODAS症候群はミトコンドリアAAA+ LonプロテアーゼをコードするLONP1遺伝子の変異と関連している」. American Journal of Human Genetics . 96 (1): 121–35 . doi :10.1016/j.ajhg.2014.12.003. PMC 4289676. PMID  25574826 . 
  20. ^ “MIM 600373: コーダ症候群”.オミム。
  21. ^ Qiao L、Xu L、Yu L、Wynn J、Hernan R、Zhou X、他。 （2021年10月）。 「827人の先天性横隔膜ヘルニア発端者における稀な新規変異体は、候補リスク遺伝子としてLONP1を示唆している。」アメリカ人類遺伝学ジャーナル。108 (10): 1964 ～ 1980 年。土井:10.1016/j.ajhg.2021.08.011。ISSN  0002-9297。PMC 8546037。PMID  34547244。 

参考文献

  • Lu B, Yadav S, Shah PG, Liu T, Tian B, Pukszta S, Villaluna N, Kutejová E, Newlon CS, Santos JH, Suzuki CK (2007年6月). 「ミトコンドリアDNA維持におけるヒトATP依存性Lonプロテアーゼの役割」. The Journal of Biological Chemistry . 282 (24): 17363–74 . doi : 10.1074/jbc.M611540200 . PMID  17420247
  • Bota DA, Ngo JK, Davies KJ (2005年3月). 「ヒトLonプロテアーゼのダウンレギュレーションはミトコンドリアの構造と機能を損ない、細胞死を引き起こす」. Free Radical Biology & Medicine . 38 (5): 665–77 . doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.017. PMID  15683722. S2CID  32448357.
  • Liu T, Lu B, Lee I, Ondrovicová G, Kutejová E, Suzuki CK (2004年4月). 「ミトコンドリアイオンプロテアーゼによるDNAとRNAの結合はヌクレオチドとタンパク質基質によって制御される」. The Journal of Biological Chemistry . 279 (14): 13902–10 . doi : 10.1074/jbc.M309642200 . PMID  14739292.
  • Lu B, Liu T, Crosby JA, Thomas-Wohlever J, Lee I, Suzuki CK (2003年3月). 「Mus musculusのATP依存性Lonプロテアーゼは、酵母と哺乳類の間で機能的に保存されたDNA結合タンパク質である」. Gene . 306 : 45–55 . doi :10.1016/S0378-1119(03)00403-7. PMID  12657466.
  • Bota DA, Davies KJ (2002年9月). 「LonプロテアーゼはATP刺激機構により酸化ミトコンドリアアコニターゼを優先的に分解する」(PDF) . Nature Cell Biology . 4 (9): 674– 80. doi :10.1038/ncb836. PMID  12198491. S2CID  24893953.
  • 堀 修、市野田 史、玉谷 剛、山口 明、佐藤 暢、小澤 健、北尾 雄、宮崎 正之、Harding HP、Ron D、遠山 正治、M Stern D、小川 聡 (2002年6月). 「小胞体からミトコンドリアへの細胞ストレスの伝達：Lonプロテアーゼの発現増強」. The Journal of Cell Biology . 157 (7): 1151–60 . doi :10.1083/jcb.200108103. PMC 2173558.  PMID 12082077  .
  • Fu GK, Markovitz DM (1998年2月). 「ヒトLONプロテアーゼは一本鎖、部位特異的、鎖特異的に結合する」.生化学. 37 (7): 1905–9 . doi :10.1021/bi970928c. PMID  9485316.
  • Korenberg JR, Chen XN, Adams MD, Venter JC (1995年9月). 「ヒトゲノムのcDNAマップ作成に向けて」. Genomics . 29 (2): 364–70 . doi :10.1006/geno.1995.9993. PMID  8666383.
  • Wang N, Maurizi MR, Emmert-Buck L, Gottesman MM (1994年11月). 「ヒトLonプロテアーゼの合成、プロセシング、および局在」. The Journal of Biological Chemistry . 269 (46): 29308–13 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)62045-4 . PMID  7961901.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=LONP1&oldid=1300693692"