ラパキスタット

ラパキスタット

臨床データ
ATCコード	なし
識別子
IUPAC名 (1-{[(3 R ,5 S )-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)酢酸
CAS番号	189059-71-0^北
PubChem CID	9960389
ケムスパイダー	8135996^はい
ユニイ	PEZ79BV72X
チェムブル	ChEMBL341976^はい
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID80172294
化学および物理データ
式	C 31 H 39 Cl N 2 O 8
モル質量	603.11  g·mol ^−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 O=C(O)CC4CCN(C(=O)C[C@H]1O[C@@H](c2cc(Cl)ccc2N(C1=O)CC(C)(C)CO)c3cccc(OC)c3OC)CC4
InChI InChI=1S/C31H39ClN2O8/c1-31(2,18-35)17-34-23-9-8-20(32)15-22(23)28(21-6-5-7-24(40-3)29(21)41-4)42-25(30(34)3 9)16-26(36)33-12-10-19(11-13-33)14-27(37)38/h5-9,15,19,25,28,35H,10-14,16-18H2,1-4H3,(H,37,38)/t25-,28-/m1/s1^はい キー:HDGUKVZPMPJBFK-LEAFIULHSA-N^はい
^北はい （これは何ですか？）（確認）

ラパキスタット（TAK-475）は、市販される前に断念されたコレステロール低下薬候補です。

HMG-CoA還元酵素を阻害するスタチンとは異なり、ラパキスタットの代謝物は、コレステロール合成のさらに下流にあるスクアレン合成酵素を阻害します。コレステロール以外の生化学分子にとって重要なメバロン酸経路を阻害しないことで、副作用を軽減できると期待されています。しかし、メバロン酸経路を阻害するスタチンは、タンパク質プレニル化を含む他の分子にも作用するため、臨床的に有用である可能性があるというエビデンスが増えています。^{[ 1 ]}

2008年3月28日、武田薬品工業はラパキスタットの開発を中止した。^{[ 2 ]}低密度リポタンパク質コレステロールを用量依存的に低下させる効果があるものの、臨床試験で高用量投与群に肝障害を引き起こす可能性があるという観察結果から、この薬剤の開発は中止された。 ^{[ 3 ]}ノックアウトマウス研究 のデータによると、スクアレン合成酵素の代謝基質およびその誘導体の高レベル蓄積がスクアレン合成酵素阻害剤の肝毒性の原因であることが示唆されており、^{[ 4 ]}この基質蓄積を軽減する努力がスクアレン合成酵素阻害剤の臨床的成功に必要となる可能性が高い。^{[ 5 ]}

参考文献

1. Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS (2006年5月). 「スタチン療法と自己免疫疾患：タンパク質プレニル化から免疫調節へ」 . Nature Reviews. Immunology . 6 (5): 358– 370. doi : 10.1038/nri1839 . PMC  3842637. PMID  16639429 .
2. 「高コレステロール血症治療薬TAK-475の開発中止について」武田薬品工業株式会社プレスリリース
3. Stein EA, Bays H, O'Brien D, Pedicano J, Piper E, Spezzi A (2011年5月). 「ラパキスタット酢酸塩：高コレステロール血症治療のためのスクアレン合成酵素阻害剤の開発」 . Circulation . 123 (18): 1974– 1985. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.975284 . PMID 21518985 . 
4. 長島 誠、柳生 浩、戸澤 亮、田添 文、高橋 正治、北峯 剛、他 (2015年5月). 「肝臓スクアレン合成酵素欠損マウスにおける血漿コレステロール低下と一過性肝機能障害」 . Journal of Lipid Research . 56 (5): 998– 1005. doi : 10.1194/jlr.M057406 . PMC 4409289. PMID 25755092 .  
5. Wasko BM, Smits JP, Shull LW, Wiemer DF, Hohl RJ (2011年11月). 「スクアレン合成酵素に対する新規ビスホスホネート阻害剤とスタチンまたは窒素含有ビスホスホネートとのin vitro併用」 . Journal of Lipid Research . 52 (11): 1957– 1964. doi : 10.1194/jlr.M016089 . PMC 3196227. PMID 21903868 .  

さらに読む

• Davidson MH (2007年1月). 「スクアレン合成酵素阻害：脂質異常症管理の新たな標的」Current Atherosclerosis Reports . 9 (1): 78– 80. doi : 10.1007/BF02693932 . PMID  17169251 . S2CID  28176904 .