レプトホス

レプトホス
	レプトホスの化学構造
名前
	推奨IUPAC名 O -(4-ブロモ-2,5-ジクロロフェニル) O -メチルフェニルホスホノチオエート
識別子
CAS番号	21609-90-5 はい;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:82137;
ケムスパイダー	28496 はい;
ECHA 情報カード	100.040.415
EC番号	244-472-8;
ケッグ	C19003;
PubChem CID	30709;
ユニイ	C45E8FUG3Z;
国連番号	3464 3018
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID3040279;
	InChI InChI=1S/C13H10BrCl2O2PS/c1-17-19(20,9-5-3-2-4-6-9)18-13-8-11(15)10(14)7-12(13)16/h2-8H,1H3 はいキー: CVRALZAYCYJELZ-UHFFFAOYSA-N はい;
	笑顔 c1([P@@](Oc2c(cc(Br)c(c2)Cl)Cl)(OC)=S)ccccc1;
プロパティ
化学式	C 13 H 10 Br Cl 2 O 2 P S
モル質量	412.06 g·mol −1
外観	白色結晶固体
密度	1.53 g/cm 3
融点	70℃（158℉; 343K）
沸点	180℃（356°F; 453K）（分解）
水への溶解度	0.0047 mg/l
ログP	6.31
蒸気圧	2.3E-8 mmHg
危険
	GHSラベル：
ピクトグラム
シグナルワード	危険
危険有害性情報	H301、H312、H370、H410
注意事項	P260、P264、P270、P273、P280、P301+P310、P302+P352、P307+P311、P312、P321、P322、P330、P363、P405、P501
	致死量または濃度（LD、LC）：
LD 50（中間投与量）	ラット 135 mg/kg ( IP ); ラット 19 mg/kg（経口）; ラット 44 mg/kg（皮膚）
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。北検証する（何ですか？）はい北情報ボックスの参照

化合物（O-（4-ブロモ-2,5-ジクロロフェニル）

化合物

レプトホス（O -（4-ブロモ-2,5-ジクロロフェニル）O -メチルフェニルホスホノチオエート）は有機リン化合物に属し、室温では安定した白色固体です。ホスベル、アバー、Vcs 506とも呼ばれています。レプトホスは、主に米、綿、果物、野菜の殺虫剤および殺菌剤^[3]として使用されていましたが、1975年に米国で使用が中止されましたが^[4]、1981年には東南アジアで販売されていました。^[5]

レプトホスの毒性が初めて発見されたのは1974年、エジプトで1000頭以上の水牛がレプトホスに曝露されて死亡した事件でした。この事件を受けて、鶏、ネズミ、羊におけるレプトホスの影響が調査されました。^[6]

歴史

エジプトでは、1971年に綿花に使用されたレプトホスにより、1,000頭以上の水牛と多くの農民が死亡しました。この化合物は環境保護庁（EPA）による国内での使用登録はされていませんでしたが、米国から少なくとも30カ国に輸出されていました。レプトホスは毒性が高かったため、1975年後半に使用が中止されました。1971年から1976年にかけて、米国は国際開発庁（USID）の資金400万ドルを使い、1,390万ポンド（約680万キログラム）のレプトホスをはじめとする禁止農薬を50カ国に輸出しました。^[要出典] 1975年には、米国企業だけで300万ポンド（約130万キログラム）以上のレプトホスが輸出されました。

1976年、テキサス州ベイポートにあるベルシコル社の化学工場の労働者が、深刻な神経症状（フォスベル・ゾンビ）を訴え、同社を相手取って訴訟を起こした。^{[5] 1977年に}コロンビアがレプトホスの使用を禁止すると、アメリカのベルシコル社は生産を停止し、コロンビア産の在庫をエルサルバドルに輸出した。エルサルバドルでは禁止措置は取られていない。また、レプトホスはメキシコとパナマを経由してコスタリカに輸入された例もあり、1981年までインドネシアでも販売されていた。^[7]

構造と反応性

常温では安定であり、180℃では5時間で85%、208℃では2時間で分解する。熱分解の主な生成物はS-メチル異性体であるO- (4-ブロモ-2,5-クロロフェニル) S-メチルフェニルホスホノチオエートである。レプトホスはアルカリ性条件下でゆっくりと加水分解される。酸に対しては安定である。^[^要出典^]

実験室では、強力な紫外線増感剤の存在下で高強度の紫外線を照射すると、レプトホスはまずO -(2,5-ジクロロフェニル) O -メチルフェニルホスホノチオエート（ジクロロ光生成物と呼ばれる）に急速に変換され、次に実験式C ₁₃ H ₁₀ ClO ₂ PS（暫定的に3-クロロ-6-メトキシジベンゾ[1,2]-オキサホスホリン-6-チオンまたはO -メチル- O、P -(4-クロロビフェニル-2,6-イレン)ホスホノチオエートと同定され、モノクロロ光生成物と呼ばれる）の物質に変換されます。紫外線は野外条件下で加水分解速度を高めます。^[8]

合成

レプトホスの合成方法は複数あります。その一つとして、O-メチルフェニルチオホスホニルクロリドと4-ブロモ-2,5-ジクロロフェノールを反応させる方法があります。

C ₇ H ₈ ClOPS + C ₆ H ₃ BrCl ₂ O → C ₁₃ H ₁₀ BrCl ₂ O ₂ PS + HCl。

フェニルホスホノチオ酸ジクロリドをトルエン中でメタノールおよびトリメチルアミンと反応させ、続いて4-ブロモ-2,5-ジクロロフェノキシドカリウムと反応させることによっても生成することができる。 ^[9]

毒物力学

レプトホスはin vitroにおいてコリンエステラーゼの不可逆的な阻害剤である。レプトホスの阻害活性は、フェニル基や4-ブロモ-2,5-ジクロロフェニル基などの親油性基との疎水性相互作用、およびこれらの基が電子を供与して酵素と複合体を形成する能力に関連していると考えられる。^[10]

コリンエステラーゼの一例としては、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）が挙げられます。このコリンエステラーゼは、神経伝達物質であるアセチルコリンを不活性代謝物であるコリンと酢酸に変換します。アセチルコリン受容体には2種類あります。

速効性イオンチャネル制御受容体。
二次メッセンジャー（多くの場合は環状 AMP）を刺激して間接的にイオンチャネルを開く G タンパク質（グアニンヌクレオチド結合タンパク質）を介して作用する、作用が遅い受容体。

直接イオンチャネル制御受容体はマイクロ秒単位で反応できるが、間接セカンドメッセンジャー制御受容体は反応に数ミリ秒かかる。^[11]

レプトホスがAChEに結合すると、アセチルコリンは不活性化されません。これは正常な信号伝達を阻害します。つまり、神経信号が本来あるべきように伝達されず、様々な臨床症状を引き起こします。

代謝

ラットにおけるレプトホスの主な代謝経路は、化合物の酵素加水分解である。主な代謝物は、ホスホン酸、4-ブロモ-2,3-ジクロロフェノール、O-メチル-O-ハイドロジェンフェニルホスホノチオエート、およびメチルハイドロジェンフェニルホスホネートである。ホスホン酸の生成に2つの経路のうちどちらが利用されるかは不明である。^[12]

吸収と排泄

^[13]

経口投与後、レプトホスは複数の成分として尿および糞便中に排泄されます。尿中に検出された成分には、O-メチルフェニルホスホネート（ラット尿の主成分）、O-メチルフェニルホスホノチオ酸（マウス尿の主成分）、レプトホスフェノール、フェニルホスホン酸などが含まれます。マウスとラットの主要代謝物の違いは、種間の代謝の違いによって説明できます。

植物を用いた研究では、葉面散布後、レプトホスはゆっくりと吸収され、大部分が葉の表面に残留することが示唆されました。いくつかの種類の葉（豆、レタス）を用いた研究では、残留物はどちらの種類の葉の表面でも急速に減少することが示されました。レプトホスが失われる主なメカニズムは揮発によるものと推定されました。定性的には、レプトホスはマウスで検出されたものと同様の物質に代謝されました。フェニルホスホネート誘導体も植物表面から回収されました。^[8]

適応症

レプトホスは、他のあらゆる有機リン系薬剤と同様に、アセチルコリンエステラーゼ阻害を引き起こします。この阻害により、以下の症状が観察されました。

肌	皮膚の発疹、かゆみ、灼熱感、チクチクする感じ、手や顔のチクチク感やしびれ、顔、首、手足の筋肉のけいれんやこむら返り。3つ以上の症状が陽性の場合、更なる分析のカットオフポイントとした。
呼吸器	胸痛、息切れ、呼吸困難、喘鳴、鼻水、喉の炎症、咳。これらの症状のうち3つ以上がみられる場合、呼吸器症状があると判断されました。
全身性	過度の発汗、吐き気、嘔吐、下痢、過剰な流涎、腹痛、排尿時の灼熱感、食欲不振。3つ以上の症状が陽性の場合、更なる分析のカットオフポイントとした。
目	流涙と眼の刺激。両方の症状が認められた場合、患者は中毒による眼障害があると判断されました。
中枢神経系	手の震え、視覚障害、易刺激性、物忘れ、落ち着きのなさ、寝つきの悪さ。14の症状のうち5つ以上が陽性の場合、更なる分析のカットオフポイントとした。

毒性

レプトホスは毒性が強いため、動物実験で致死量（LD）が決定されています。毒性は種によって異なり、また経皮、吸入、消化管からの曝露によっても異なります（表）。^[14]

生物	テストの種類	ルート	報告された線量	効果	ソース
猫	LDLo	肌	2250 mg/kg	運動失調、唾液腺の変化、運動亢進、下痢。	国立技術情報サービス。Vol. OTS0543229、
チキン	LD	静脈内	>30 mg/kg	血清組成の変化	環境衛生と予防医学。
チキン	LD ₅₀	オーラル	4700 mg/kg	運動失調、麻酔なしの弛緩性麻痺、運動活動の変化。	体験。 Vol. 30、ページ。 63年、1974年。
哺乳類（種不明）	LD ₅₀	肌	50 mg/kg		ジジエナ・トゥルダとプロフェッショナル・ニエ・ザボレバニヤ。労働衛生と職業病。 Vol. 21(7)、ページ。 34、1977年。
ねずみ	LD ₅₀	オーラル	65 mg/kg		^[15]
ねずみ	LD ₅₀	皮下	120 mg/kg		およやくり。薬理分析。 Vol. 3、ページ。 74年、1969年。
うさぎ	LD ₅₀	オーラル	124 mg/kg	出血、運動亢進、下痢、流涙。	ヨーロッパ毒物学ジャーナル。 Vol. 6、ページ。 70年、1973年。
うさぎ	LD ₅₀	肌	800 mg/kg		ヨーロッパ毒物学ジャーナル。 Vol. 6、ページ。 70年、1973年。
ねずみ	LD ₅₀	静脈内	135 mg/kg	出血、運動亢進、下痢、流涙。	およやくり。薬理分析。 Vol. 22、ページ。 373、1981年。
ねずみ	LD ₅₀	オーラル	19 mg/kg		基礎および応用毒性学第7巻、299ページ、1986年。
ねずみ	LD ₅₀	肌	44 mg/kg		基礎および応用毒性学第7巻、299ページ、1986年。

参考文献

^ ハンシュ、C; 他 (1995). {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です。欠落しているか空です|title=(ヘルプ)
^ ガジャ・ピーターズ;インガ・テデ。フォルクマールヴィル;ロン・ゼンチコウスキー。「ランドルト・ボーンシュタイン/物件指数」。ハンブルク大学。2012 年 3 月 2 日に取得。
^ 「338. レプトホス（WHO残留農薬シリーズ5）」。 2012年3月8日閲覧。
^ Toxipedia. 「Toxipedia: レプトホス」
^ ab Hulebak, Karen L. (1987). 「神経毒性物質：新たな課題と政策オプション」. Neurotoxicology and Teratology . 9 (2): 187– 192. Bibcode :1987NTxT....9..187H. doi :10.1016/0892-0362(87)90097-3. PMID 3657755.
^ シュクラ、OP; AK クルシュレス (1998)。農薬、人間、そしてバイオシェア。
^ 「世界各地で使用されている農薬」2010年2月4日. 2012年3月16日閲覧。
^ ab 「レプトホス（WHO残留農薬シリーズ5）」。 2012年3月16日閲覧。
^ Worthing, CR (1979).農薬マニュアル第6版. イギリス、ウスターシャー：英国作物保護協議会. p. 318.
^ Abou-Donia, Mohamed B; Sandra H. Preissig (1976). 「レプトホスの遅発性神経毒性：鶏の神経系に対する毒性作用」. Toxicology and Applied Pharmacology . 35 (2): 269– 282. Bibcode :1976ToxAP..35..269A. doi :10.1016/0041-008x(76)90287-8. PMID 57652.
^ ベスト、ベン. 「心の解剖学的基礎」 . 2012年3月2日閲覧。
^ Holmstead, RL; TR Fukuto; RB March. 「1) O-(4-ブロモ-2, 5-ジクロロフェニル) O-メチルフェニルホスホノチオエート（レプトホス）の白色マウスおよび綿花における代謝」 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）が必要です
^ Needham, Larry L. 「出生疫学研究におけるバイオモニタリングによる有機リン系農薬への曝露評価」米国疾病予防管理センター. 2012年3月2日閲覧。
^ 「ChemIDplus Advance」.^{[リンク切れ]}
^ Hollingshaus, JG; Abu-El-Haj S; Fukuto TR. (1979年11～12月). 「鶏に経口投与したレプトホスに関連するO-アルキル-O-アリールフェニルホスホノチオエート類似体の遅延性神経毒性」. Journal of Agricultural and Food Chemistry . 27 (6): 1197– 201. Bibcode :1979JAFC...27.1197H. doi :10.1021/jf60226a014. PMID 94601.

[1] ハンシュ、C; 他 (1995). {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です。欠落しているか空です|title=(ヘルプ)

[2] ガジャ・ピーターズ;インガ・テデ。フォルクマールヴィル;ロン・ゼンチコウスキー。「ランドルト・ボーンシュタイン/物件指数」。ハンブルク大学。2012 年 3 月 2 日に取得。

[3] 「338. レプトホス（WHO残留農薬シリーズ5）」。 2012年3月8日閲覧。

[4] Toxipedia. 「Toxipedia: レプトホス」

[:0-5] Hulebak, Karen L. (1987). 「神経毒性物質：新たな課題と政策オプション」. Neurotoxicology and Teratology . 9 (2): 187– 192. Bibcode :1987NTxT....9..187H. doi :10.1016/0892-0362(87)90097-3. PMID 3657755.

[6] シュクラ、OP; AK クルシュレス (1998)。農薬、人間、そしてバイオシェア。

[7] 「世界各地で使用されている農薬」2010年2月4日. 2012年3月16日閲覧。

[inchem.org-8] 「レプトホス（WHO残留農薬シリーズ5）」。 2012年3月16日閲覧。

[9] Worthing, CR (1979).農薬マニュアル第6版. イギリス、ウスターシャー：英国作物保護協議会. p. 318.

[Department_of_Physiology_and_Pharmacology_and_Department_of_Pathology-10] Abou-Donia, Mohamed B; Sandra H. Preissig (1976). 「レプトホスの遅発性神経毒性：鶏の神経系に対する毒性作用」. Toxicology and Applied Pharmacology . 35 (2): 269– 282. Bibcode :1976ToxAP..35..269A. doi :10.1016/0041-008x(76)90287-8. PMID 57652.

[11] ベスト、ベン. 「心の解剖学的基礎」 . 2012年3月2日閲覧。

[12] Holmstead, RL; TR Fukuto; RB March. 「1) O-(4-ブロモ-2, 5-ジクロロフェニル) O-メチルフェニルホスホノチオエート（レプトホス）の白色マウスおよび綿花における代謝」 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）が必要です

[13] Needham, Larry L. 「出生疫学研究におけるバイオモニタリングによる有機リン系農薬への曝露評価」米国疾病予防管理センター. 2012年3月2日閲覧。

[14] 「ChemIDplus Advance」.^{[リンク切れ]}

[15] Hollingshaus, JG; Abu-El-Haj S; Fukuto TR. (1979年11～12月). 「鶏に経口投与したレプトホスに関連するO-アルキル-O-アリールフェニルホスホノチオエート類似体の遅延性神経毒性」. Journal of Agricultural and Food Chemistry . 27 (6): 1197– 201. Bibcode :1979JAFC...27.1197H. doi :10.1021/jf60226a014. PMID 94601.