ロイシンジッパー
ロイシンジッパーの「上から見た図」、またはらせん状のホイールの図。ここで、 d はロイシンを表し、2 つの平行なアルファらせん上に他のアミノ酸とともに配置されています。

ロイシンジッパー（またはロイシンシザーズ[ 1 ] ）は、タンパク質によく見られる3次元構造モチーフです。このモチーフは、Landschulzらが1988年に初めて記述しました[ 2 ]。彼らは、エンハンサー結合タンパク質が非常に特徴的な30アミノ酸セグメントを持ち、これらのアミノ酸配列を理想的なαヘリックス上に配置したところ、8回転のヘリックスにわたって7番目の位置ごとにロイシン残基が周期的に繰り返されることが明らかになりました。これらのロイシン残基の周期的な配列を含むポリペプチドセグメントは、αヘリックス構造で存在し、1つのαヘリックスのロイシン側鎖が2つ目のポリペプチドのαヘリックスのロイシン側鎖と噛み合って二量体形成を促進すると考えられています。

ロイシンジッパーは、真核生物転写因子のbZIP（基本領域ロイシンジッパー）クラスの二量体形成モチーフである。[ 3 ] bZIPドメインは60～80 アミノ酸から成り、高度に保存されたDNA結合基本領域と、より多様なロイシンジッパー二量体形成領域を有する。[ 4 ]ロイシンの局在は、タンパク質へのDNA結合に重要である。ロイシンジッパーは真核生物と原核生物の両方の調節タンパク質に存在しているが、主に真核生物の特徴である。ロイシンジッパーは単にZIPと注釈されることもあり、ZIP様モチーフは転写因子以外のタンパク質にも見つかっており、タンパク質間相互作用の一般的なタンパク質モジュールの1つであると考えられている。[ 5 ]

シーケンスと構造

別の DNA 結合ドメインであるヘリックス-ループ-ヘリックス (HLH) ダイマーが DNA フラグメントに結合している様子が示されています。各アルファ ヘリックスはモノマーを表します。

ロイシンジッパーは、DNAに結合した2つの特定のαヘリックスモノマーの二量体化によって作られます。ロイシンジッパーは、2つのZIPドメイン間の両親媒性相互作用によって形成されます。ZIPドメインは各モノマーのαヘリックスに存在し、ロイシン、またはロイシン様アミノ酸を含みます。これらのアミノ酸は、各領域のポリペプチド配列において、配列が3Dαヘリックスに巻かれたときに、ロイシン残基がヘリックスの同じ側に並ぶような間隔で配置されています。並ぶロイシンを含むαヘリックスの領域はZIPドメインと呼ばれ、各ZIPドメインのロイシンは他のZIPドメインのロイシンと弱く相互作用して、αヘリックスを可逆的に保持します（二量体化）。これらのαヘリックスが二量体化すると、ジッパーが形成されます。ヘリックスの疎水性側は、それ自体または他の類似のヘリックスと二量体を形成し、非極性アミノ酸を溶媒から遠ざけます。ヘリックスの親水性側は、溶媒中の水と相互作用します。

ロイシンジッパーモチーフは、2つ以上のαヘリックスが互いに巻きついてスーパーコイルを形成するコイルドコイルのサブタイプであると考えられている。コイルドコイルは、疎水性パターンと残基組成が両親媒性αヘリックスの構造と互換性のある3残基および4残基の繰り返しを含む。交互に並ぶ3残基および4残基の配列要素は、アミノ酸がa'からg'で指定されるヘプタド繰り返しを構成する。 [ 6 ] aおよびdの位置の残基は一般に疎水性であり、ノブとホールのジグザグパターンを形成し、別の鎖の同様のパターンと噛み合ってしっかりとフィットする疎水性コアを形成するが、[ 7 ] eおよびgの位置の残基は静電相互作用に寄与する荷電残基である。[ 8 ]

ロイシンジッパーの場合、ロイシンはヘプタッドリピートのd位に主に存在します。これらの残基はαヘリックスを2回転ごとに互いに密集し、2つのヘリックス間の疎水性領域はα位の残基によって補完されます。α位の残基もまた、しばしば疎水性です。これらは、タンパク質機能に重要であることが証明されない限り、コイルドコイルと呼ばれます。もし重要であることが証明されれば、「ドメイン」サブセクション、つまりbZIPドメインに注釈が付けられます。[ 9 ]

このような2つの異なるタイプのαヘリックスが対になって、ヘテロ二量体ロイシンジッパーを形成する。e位またはg位のいずれかに非極性アミノ酸残基を有すると、2つの異なるロイシンジッパーからなるヘテロ四量体がin vitroで生成される。これは、相互作用表面の全体的な疎水性とファンデルワールス相互作用がコイルドコイルの構造を変化させ、ロイシンジッパーヘテロ二量体の形成に影響を及ぼす可能性があることを示唆している。[ 10 ]

bZIPタンパク質とDNAの特異的結合

bZIPは、リジンやアルギニンなどの「塩基性」ドメインにある特定のアミノ酸の塩基性アミン残基（提供されている表（pH順）の塩基性アミノ酸を参照）を介してDNAと相互作用します。これらの塩基性残基はDNAの主溝で相互作用し、配列特異的な相互作用を形成します。bZIPタンパク質による転写制御のメカニズムは詳細に研究されています。ほとんどのbZIPタンパク質は、CACGTG（Gボックス）、GACGTC（Cボックス）、TACGTA（Aボックス）、AACGTT（Tボックス）、およびGCN4モチーフであるTGA（G/C）TCAを含むACGTモチーフに対して高い結合親和性を示します。[ 2 ] [ 4 ] [ 11 ] bZIPヘテロダイマーは、さまざまな真核生物に存在し、進化の複雑さが増した生物でより一般的です。[ 12 ]ヘテロダイマーbZIPタンパク質は、ホモダイマーbZIPとは異なり、また互いにタンパク質間相互作用親和性において異なります。[ 13 ]これらのヘテロ二量体は複雑なDNA結合特異性を示す。異なるパートナーと結合した場合、ほとんどのbZIPペアはそれぞれのパートナーが好むDNA配列に結合する。場合によっては、異なるbZIPパートナーの二量体化により、各パートナーの好みだけでは予測できなかった方法で、ペアが標的とするDNA配列が変化することがある。これは、ヘテロ二量体として、bZIP転写因子がDNA内の標的とする場所の好みを変えることができることを示唆している。異なるパートナーとbZIPドメインを形成する二量体の能力は、bZIP転写因子が結合し、そこから遺伝子発現を制御できるゲノム上の場所を大幅に拡大する。[ 13 ]

OsOBF1などの少数のbZIP因子は回文配列も認識できる。[ 14 ]しかし、LIP19、OsZIP-2a、OsZIP-2bなどの他のbZIP因子はDNA配列に結合しない。代わりに、これらのbZIPタンパク質は他のbZIPとヘテロ二量体を形成し、転写活性を制御する。[ 14 ] [ 15 ]

生物学

ロイシンジッパー制御タンパク質には、正常な発達の重要な制御因子であるc-fosとc-jun（AP1転写因子）[ 16 ] 、およびmyc、max、mxd1を含むmycファミリーメンバーが含まれます。これらのタンパク質が重要な領域で過剰産生または変異すると、がんを引き起こす可能性があります。[ 16 ]

BZIPを含む転写因子は様々な生物学的プロセスを制御する

bZIP含有核因子インターロイキン3調節タンパク質（NFIL3）は、様々な生物学的プロセスの制御において多様な役割を果たす転写抑制因子です。NFIL3タンパク質は、b-ZIPドメインを含む462個のアミノ酸から構成されています。このドメインのN末端領域には、DNAに直接結合する基本モチーフが含まれています。b-ZIPドメインのC末端領域には、ホモ二量体形成およびヘテロ二量体形成を媒介する両親媒性ロイシンジッパー領域が含まれています。

Nfil3遺伝子の発現は概日周期に応じて変化し、NFIL3は抑制因子として概日リズムを制御します。NFIL3は、概日リズム転写因子コンセンサスサイトの一つであるDNA中のDボックスエレメントとの結合において、転写活性化因子であるDサイトアルブミンプロモーター結合タンパク質（DBP）と競合します。DBPは別のbZIPタンパク質であり、NFIL3とは逆の発現レベルポートフォリオを示します。NFIL3レベルが高い場合、Dボックスエレメントの制御下にある遺伝子は抑制されます。Nfil3の過剰発現は概日周期を短縮させます。

NFIL3 は細胞生存に影響を及ぼし、腫瘍形成に関与しています。NFIL3 は、多くの細胞タイプにおいてアポトーシスによる細胞死を妨げ、腫瘍形成につながる生存因子であることが示されています。NFIL3 の高発現レベルは、乳がんと関連していることが示されています。がん細胞において、NFIL3 はヒストン脱アセチル化酵素 2 ( HDAC2 ) と関連し、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー 10 ( TRAIL ) や TNF 受容体スーパーファミリーメンバー 6 ( FAS ) などのアポトーシス促進遺伝子を抑制し、アポトーシスを防ぎます。NFIL3 は DNA に結合してがん細胞のアポトーシスを妨げ、転写因子フォークヘッドボックス O1 ( FOXO1 ) が細胞死遺伝子にアクセスするのをブロックし、細胞周期を弱め、腫瘍形成を促進します。結腸がんにおいて、NFIL3 は別のタイプの転写因子、プロリン酸リッチ (PAR) タンパク質のリクルートもブロックする可能性があります。

NFIL3は、ニューロン再生関連遺伝子の抑制因子として機能します。Nfil3は、再生能を持つニューロン細胞で発現し、細胞増殖を制御します。Nfil3の発現は、リン酸化cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）によって誘導されます。NFIL3タンパク質は、CREBおよびCCAAT/エンハンサー結合タンパク質（CEBP）と共有する結合部位を競合します。これにより、CREBおよびCEBPの標的遺伝子がダウンレギュレーションされ、cAMPシグナル伝達の効果が打ち消されます。一方、NFIL3は自身のプロモーターに結合して自身の発現を抑制し、ニューロン再生の負のフィードバック制御を引き起こします。

NFIL3は免疫学においても重要であることが分かっています。NFIL3はナチュラルキラー細胞に必須であり、ヘルパーT細胞における抗炎症反応、B細胞からのIgE産生、CD8a樹状細胞の成熟、CD8+ T細胞のプライミングなど、他の免疫細胞の発達と機能にも不可欠です。 [ 17 ]

参考文献

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