脂質アンカータンパク質
様々なタンパク質を含む脂質膜

脂質アンカータンパク質（脂質結合タンパク質とも呼ばれる）は、生体膜に埋め込まれた脂質に共有結合したタンパク質です。脂質アンカータンパク質は細胞膜のどちら側にも位置することができます。したがって、脂質はタンパク質を細胞膜に固定する役割を果たします。[ 1 ] [ 2 ]このようなタンパク質はプロテオリピドの一種です

脂質基は、それが結合しているタンパク質の細胞内局在および生物学的機能に寄与する。[ 2 ]脂質は、特定の生体膜とタンパク質の会合およびタンパク質間相互作用の媒介物として機能する。[ 3 ] [ 4 ]脂質化はまた、タンパク質をその基質から隔離して不活性化し、その後基質提示によって活性化することもできる。

脂質アンカータンパク質には、プレニル化タンパク質、脂肪酸アシル化タンパク質、グリコシルホスファチジルイノシトール結合タンパク質（GPI）の3つの主要なタイプがあります。[ 2 ] [ 5 ]タンパク質は、特定のアミノ酸残基に共有結合した複数の脂質基を持つことができます。[ 2 ]

プレニル化タンパク質

イソプレン単位

プレニル化タンパク質は、タンパク質のシステイン残基に疎水性イソプレンポリマー（すなわち、分岐した5炭素炭化水素[ 6 ] ）が共有結合したタンパク質です。 [ 2 ] [ 3 ]より具体的には、これらのイソプレノイド基、通常はファルネシル（炭素数15）およびゲラニルゲラニル（炭素数20）は、タンパク質のC末端付近のシステイン残基にチオエーテル結合を介して結合しています。[ 3 ] [ 4 ]タンパク質への脂質鎖のこのプレニル化は、細胞膜との相互作用を促進します。[ 1 ]

Caax Box

プレニル化モチーフ「CaaXボックス」は、タンパク質において最も一般的なプレニル化部位であり、ファルネシル基またはゲラニルゲラニル基が共有結合する部位である。[ 2 ] [ 3 ] CaaXボックス配列において、Cはプレニル化されるシステイン、Aは任意の脂肪族アミノ酸、Xはプレニル化の種類を決定する。Xがアラニン、メチオニン、セリン、またはグルタミン酸の場合、タンパク質はファルネシルトランスフェラーゼ酵素によってファルネシル化され、Xがロイシンの場合、タンパク質はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼI酵素によってゲラニルゲラニル化される。[ 3 ] [ 4 ]これらの酵素はどちらも2つのサブユニットを含む点で類似している。[ 7 ]

役割と機能

プレニル化鎖（例：ゲラニルピロリン酸）

プレニル化タンパク質は、真核細胞の増殖、分化、形態形成に特に重要である。[ 7 ]さらに、タンパク質のプレニル化は、細胞膜に対する可逆的な翻訳後修飾である。プレニル化タンパク質と細胞膜のこの動的な相互作用は、シグナル伝達機能に重要であり、がんなどの疾患プロセスにおいてしばしば制御不全に陥る。[ 8 ]より具体的には、Rasはファルネシルトランスフェラーゼを介してプレニル化を受けるタンパク質であり、これが活性化されると、細胞増殖および分化に関与する遺伝子を活性化することができる。したがって、Rasシグナル伝達の過剰活性化は、がんにつながる可能性がある。[ 9 ]これらのプレニル化タンパク質とそのメカニズムの理解は、がんと闘うための医薬品開発の取り組みにおいて重要であった。[ 10 ]その他のプレニル化タンパク質には、 RabファミリーおよびRhoファミリーのメンバー、ならびにラミンが含まれる。[ 7 ]

HMG-CoA還元酵素の代謝経路に関与する重要なプレニル化鎖としては、ゲラニルゲラニオール、ファルネソール、ドリコールなどが挙げられる[ 1 ]。これらのイソプレンポリマー（例えば、ゲラニルピロリン酸やファルネシルピロリン酸）は、プレニルトランスフェラーゼなどの酵素による縮合反応に関与し、最終的に環化してコレステロールを形成する[ 2 ]。

脂肪酸アシル化タンパク質

脂肪酸アシル化タンパク質は、翻訳後修飾によって特定のアミノ酸残基に脂肪酸が共有結合したタンパク質である。[ 11 ] [ 12 ]タンパク質に共有結合する最も一般的な脂肪酸は、飽和ミリスチン酸（炭素数14）とパルミチン酸（炭素数16）である。タンパク質は、これらの脂肪酸のいずれか一方または両方を含むように修飾されることがある。[ 11 ]

ミリストイル化

N-ミリストイル化

N-ミリストイル化（ミリスチン酸の付加）は、一般的にタンパク質合成中に起こる不可逆的なタンパク質修飾であり[ 11 ] [ 13 ]、ミリスチン酸がアミド結合を介してN末端グリシン残基のα-アミノ基に付加されます[ 2 ] [ 12 ]。この反応はN-ミリストイルトランスフェラーゼによって促進されます。これらのタンパク質は通常、Met - Gly配列で始まり、 5番目の位置にセリンまたはスレオニンが存在します[ 11 ]。ミリストイル化されたタンパク質は、シグナル伝達カスケード、タンパク質間相互作用、およびタンパク質の標的化と機能を制御するメカニズムに関与しています[ 13 ] 。タンパク質のミリストイル化が重要な例として、プログラム細胞死であるアポトーシスが挙げられますタンパク質BH3相互作用ドメインデスアゴニスト（Bid）はミリストイル化された後、ミトコンドリア膜に移動してシトクロムcを放出し、最終的に細胞死につながります。[ 14 ]ミリストイル化され、アポトーシスの調節に関与する他のタンパク質には、アクチンとゲルゾリンがあります。

S-パルミトイル化

パルミトイル化

S-パルミトイル化（すなわち、パルミチン酸の付加）は、パルミチン酸がチオエステル結合を介して特定のシステイン残基に付加される可逆的なタンパク質修飾である。[ 2 ] [ 11 ] S-アシル化という用語は、他の中長鎖脂肪酸もパルミトイル化されたタンパク質に付​​加されている場合にも使用される。タンパク質のパルミトイル化のコンセンサス配列は特定されていない。[ 11 ]パルミトイル化されたタンパク質は主に細胞膜の細胞質側に存在し、膜貫通シグナル伝達で役割を果たしている。パルミトイル基は、パルミトイルチオエステラーゼによって除去できる。この逆パルミトイル化はタンパク質と膜の相互作用を調節し、したがってシグナル伝達プロセスで役割を果たすと考えられている。[ 2 ]さらに、これによりタンパク質の細胞内局在、安定性、輸送の調節が可能になる。[ 15 ]タンパク質のパルミトイル化が細胞シグナル伝達経路において役割を果たす例として、シナプスにおけるタンパク質のクラスター形成が挙げられます。シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95）がパルミトイル化されると、膜上に限定され、シナプス後膜のイオンチャネルに結合してクラスター形成することが可能になります。このように、パルミトイル化は神経伝達物質の放出制御において役割を果たします。[ 16 ]

パルミトイル化はタンパク質の脂質ラフトへの親和性を媒介し、タンパク質のクラスター形成を促進する。[ 17 ]クラスター形成は2分子間の近接性を高める。一方、クラスター形成はタンパク質を基質から隔離する。例えば、ホスホリパーゼD（PLD）のパルミトイル化は、酵素をその基質であるホスファチジルコリンから隔離する。コレステロール値が低下するかPIP2値が上昇すると、パルミチン酸を介した局在は阻害され、酵素はPIP2に移動し、そこで基質と遭遇し、基質提示によって活性化される。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

GPIタンパク質

真核細胞の細胞膜におけるグリコホスファチジルイノシトールアンカーの構造

グリコシルホスファチジルイノシトールアンカータンパク質（GPIアンカータンパク質）は、タンパク質のC末端カルボキシル基へのアミド結合を介してGPI複合体分子群に結合されている。 [ 21 ]このGPI複合体は、ホスホエタノールアミン、線状四糖（3つのマンノースとグルコサミニルからなる）、ホスファチジルイノシトールという、相互に連結したいくつかの主要成分からなる。[ 22 ]ホスファチジルイノシトール基は、四糖の非N-アセチル化グルコサミンにグリコシド結合している。次に、 （四糖の）非還元末端のマンノースとホスホエタノールアミンの間でホスホジエステル結合が形成される。次に、ホスホエタノールアミンは、それぞれのタンパク質のカルボキシル基のC末端にアミド結合している。[ 2 ] GPIの結合はGPI-トランスアミダーゼ複合体の作用によって起こる。[ 22 ]ホスファチジルイノシトールの脂肪酸鎖が膜に挿入され、タンパク質を膜に固定する。[ 23 ]これらのタンパク質は細胞膜の外側の表面にのみ存在する。[ 2 ]

役割と機能

四糖類の糖残基とホスファチジルイノシトール基の脂肪酸残基は、タンパク質によって異なる。[ 2 ]この多様性により、GPIタンパク質は、加水分解酵素、接着分子、受容体、プロテアーゼ阻害剤、補体制御タンパク質として機能するなど、幅広い機能を持つことができる。 [ 24 ]さらに、GPIタンパク質は、胚発生、発達、神経発生、免疫系、受精において重要な役割を果たしている。[ 21 ]より具体的には、卵子血漿上のGPIタンパク質IZUMO1R （ローマの豊穣の女神にちなんでJUNOとも呼ばれる）は、精子と卵子の融合に不可欠な役割を果たす。卵子の血漿膜からIZUMO1R（JUNO）GPIタンパク質を放出すると、精子は卵子と融合できなくなり、このメカニズムが卵子の血漿膜での多精子受精阻害に寄与している可能性が示唆されている。[ 25 ] GPI修飾によって可能になる他の役割としては、膜ミクロドメインとの関連、一過性のホモ二量体化、または極性細胞における頂端選別などがある。[ 21 ]

参考文献

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