肺チップ

肺チップの模式図。中央の膜は、両側のチャンバー内の真空によって伸縮します。

肺オンチップ（LoC）は肺チップとも呼ばれ、人間の肺の構造と機能を再現するように設計されたマイクロ流体およびミリ流体の臓器オンチップデバイスであり、吸入と呼気中に発生する呼吸運動と流体力学を模倣しています。^{[ 1 ]} LoCは動物実験に代わる最も有望な代替手段です。

コンセプト

Huhらは、気液界面（ALI）において原発性病変小気道上皮細胞を培養するための、ポリジメチルシロキサン（PDMS）ベースの初のマイクロ流体システムを開発しました。このシステムは、そのシンプルさにもかかわらず、気道内腔における機械的損傷に伴うパチパチ音を再現することに成功しました。 ^{[ 2 ]}これは、今日の近代的なLoCシステムの最も初期の先駆者となりました。

最初のLoCは、2010年6月25日発行のScience誌に掲載され、ワイス研究所のダン・フーとドナルド・E・イングバーによって開発されました。このデバイスはヒトの肺細胞と血管細胞を統合し、LoCが正常な肺の生理機能を再現できることを実証しました。さらに、このデバイスは空気中のナノ粒子の吸収を予測し、微生物病原体によって引き起こされる炎症反応を模倣しました。^{[ 3 ] [ 4 ]}

一般的なLoC構築

最も基本的な構成では、LoCシステムは、生体適合性基材（通常はPDMS）、関連する細胞株、マイクロ流体チャネル、そしてプラットフォーム上で培養液を駆動するポンプから構成されます。^{[ 5 ]} PDMS基材には、ジョージ・M・ホワイトサイドスが開発したソフトリソグラフィーと呼ばれる微細加工技術を用いて、複雑なマイクロ流体チャネルがエッチングされています。研究者はコンピュータ支援設計ソフトウェアを用いることで、設計ニーズに合わせて複雑なチャネルやコンパートメントを設計することができます。

マイクロ流体チャネルの設計が確定し、所望のベースに移植されると、ほとんどの肺胞チップは、PDMSなどの半透性材料によって分離された頂端側に上皮細胞、基底側に内皮細胞で覆われます。培養液は基底側から流入し、細胞培養に必要な栄養素を供給するとともに、デバイス内の血流を模倣します。頂端側では、内皮細胞は空気に開放されたままであり、デバイス内に気液界面を再現します。 ^{[ 6 ]}

基本的なデバイスチャネル設計と関連する細胞の種類に加えて、ほとんどのデバイスは、デバイスの周期的な機械的伸張を可能にするために、チップ内に真空機構を追加しています。この持続的な伸張機構は、人間の肺が通常の呼吸周期中に経験する正常な伸張を再現しようとするものであり、デバイスの生理学的意義を高めています。一部のデバイスは2次元的に伸張しますが、より複雑なバージョンでは3次元的に伸張します。^{[ 5 ]}

多くの現代システムは、LoCシステムに第3層を追加し、肺胞の間質層を模倣しようと試みてきました。この第3層は、頂端側と基底側の間のPDMS半透性部分を置き換えます。これは肺胞ネットワークをよりよく模倣し、病態時に間質腔で起こる炎症変化を再現するのに役立つと考えられています。注目すべきことに、ナノ紡糸マイクロファイバーを使用するシステムもあれば、エラスチン-コラーゲン複合材料を使用するシステムもあります。^{[ 5 ]}

最終的に、これらのデバイスは正常な生理機能を再現し、病理をより詳細に特徴づけ、治療開発のための前臨床モデルとして利用されています。2010年にLoCが導入されて以来、有効性、機能性、臨床的意義のあるモデルの開発に向けて、多くの進歩が遂げられてきました。^{[ 5 ] [ 6 ]}

欠点

Wyssプラットフォームのような典型的なLoCにおける呼吸運動は、生理学的に重要な3次元（3D）形式ではなく、2次元で発生します。LoCを含むほとんどの臓器オンチップモデルはPDMSで作られていますが、これにはいくつかの制限があります。^{[ 7 ]}例えば、Wyssチップに類似した2コンパートメントプラットフォームチップは、生体内の対応するチップよりも少なくとも10～15倍の厚さがあります（市販のWyssチップは、データシートによると厚さ50μmです）。^{[ 8 ]}この厚さの増加は、PDMSメンブレンの両面間のクロストークを阻害するため、重要です。

PDMSの主な問題はその吸着特性であり、これが非現実的なADMEにつながり、結果として不正確な薬物動態分析につながる。^{[ 7 ] [ 9 ]} PDMSのその他の制限には、生分解、浸出、細胞剥離、分子吸収などがあり、これらはすべて細胞アッセイの精度と信頼性に影響を与える。^{[ 10 ]}

参考文献

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10. Doryab, Ali; Braig, Johannes; Jungst, Tomasz; Ryma, Matthias; Groll, Jürgen (2024). 「バイオインスパイアード機能的肺オンチップの製造戦略」 . Advanced Functional Materials . 34 (46) 2407725. Bibcode : 2024AdvFM..3407725D . doi : 10.1002/adfm.202407725 . ISSN 1616-3028 .