ルクスデガルタミド
化合物

医薬品化合物
ルクスデガルタミド
臨床データ
その他の名前ARV-766、JSB462

投与経路		オーラル
法的地位
法的地位
  • 調査中
識別子
  • (8 3 S )- N -[(1 r ,3 S )-3-(4-シアノ-3-メトキシフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-5 3 -フルオロ-6,8 2 ,8 6 -トリオキソ-7-アザ-4(1,4)-ピペラジナ-2(1,4)、8(3)-ジピペリジナ-1(1)、5(1,4)-ジベンゼンオクタファン-1 4 -カルボキサミド
CAS番号
  • 2750830-09-0
PubChem CID
  • 156504141
ケムスパイダー
  • 128921978
ユニイ
  • 5BD7R933PV
ケッグ
  • D13059
チェムブル
  • ChEMBL5314528
化学および物理データ
式C 45 H 54 F N 7 O 6
モル質量807.968  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CC1(C(C(C1OC2=CC(=C(C=C2)C#N)OC)(C)C)NC(=O)C3=CC=C(C=C3)N4CCC(CC4)CN5CCN(CC5)C6=CC(=C(C=C6)C(=O)N[C@H]7CCC(=O)NC7=O)F)C
  • InChI=InChI=1S/C45H54FN7O6/c1-44(2)42(45(3,4)43(44)59-33-12-8-30(26-47)37(25-) 33)58-5)50-39(55)29-6-9-31(10-7-29)52-18-16-28(17-19-52)27-51-20-22-53(23-21- 51)32-11-13-34(35(46)24-32)40(56)48-36-14-15-38(54)49-41(36)57/h6-13,24-25,28,36,42-43H,14-23,27H2,1-5H3,(H,48,56)(H,50,55)(H,49,54,57)/t36-,42?,43?/m0/s1
  • キー:RDPPBRKNBBXPNZ-PJXMSJPKSA-N

ルクデガルタミドは、 ARV-766およびJSB462としても知られ、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の治療薬としてArvinas社が開発中の治験用の経口アンドロゲン受容体（AR）分解薬です。 [1] [2]これは、ユビキチン-プロテアソーム系を乗っ取ることで特定のタンパク質を選択的に分解するように設計された、タンパク質分解標的キメラ（PROTAC）と呼ばれるクラスの薬剤に属します。[3]ルクデガルタミドは、臨床現場で前身のARV-110と比較して、より広範な有効性プロファイルと優れた忍容性を示した第2世代のPROTAC AR分解薬です。[3]これは、治療を受けたmCRPC患者の最大24％に多く見られるL702H変異など、特定のAR変異に関連する耐性を克服する効果が期待されています。[3] 2024年現在、ルクスデガルタミドは前立腺癌を対象とした第I/II相臨床試験で評価されています。[1] [2] [4]

作用機序

ルクスデガルタミドは、アンドロゲン受容体を標的として分解するヘテロ二機能性PROTACです。[5]従来のアンドロゲン受容体拮抗薬は受容体の活性を阻害するだけですが、ルクスデガルタミドのようなPROTACは細胞内のタンパク質分解機構を活性化することで、標的タンパク質を細胞から完全に排除します。この薬剤は、アンドロゲン受容体、PROTAC分子自体、そしてE3ユビキチンリガーゼとの間に三元複合体を形成し、受容体タンパク質を標識してプロテアソームによる分解を促進します。[6]

ルクスデガルタミドは、野生型アンドロゲン受容体と臨床的に関連するARリガンド結合ドメイン（LBD）変異体の両方を分解する能力が実証されており、治療抵抗性前立腺癌で一般的に発生する最も一般的なAR L702H、H875Y、およびT878A変異が含まれます。[7]

開発の歴史

この薬は2020年6月22日に第I相臨床試験に入り、転移性去勢抵抗性前立腺がん患者における安全性、忍容性、薬物動態、薬力学を評価することを主な目的としています。 [8]その後、アルビナス社は同化合物の開発権を取得し、ノバルティス社と提携して世界的な開発と商業化を行っています。[9]

現在の臨床試験

2025年現在、ルクスデガルタミドは前立腺がんを対象とした複数の第II相臨床試験で評価されています。現在進行中の大規模試験では、転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）患者を対象に、ルクスデガルタミド（JSB462）100mgおよび300mgを1日1回投与し、アビラテロンと併用した場合の有効性と安全性を、標準的なアンドロゲン受容体経路阻害剤（アビラテロンまたはエンザルタミド）と比較して評価することを目指しています。[10]この試験は、第III相臨床試験における併用療法の推奨用量を決定することを目的として設計されています。[11] [12] [13]

規制状況

ルクスデガルタミドは現在、治験段階にあり、いずれの管轄区域でも商業利用の規制承認を受けていません。[14]この薬剤は、アルビナス社とその開発パートナーが実施する臨床試験において、治験薬申請に基づいて研究されています。[15]

参考文献

  1. ^ ab "ルクスデガルタミド - アルビナス".アディスインサイト。シュプリンガー ネイチャー スイス AG.
  2. ^ ab Rej RK, Allu SR, Roy J, Acharyya RK, Kiran IN, Addepalli Y, et al. (2024年4月). 「経口的に生体利用可能なタンパク質分解標的キメラ：低分子抗がん剤発見の黄金時代における革新的アプローチ」. Pharmaceuticals . 17 (4): 494. doi : 10.3390/ph17040494 . PMC 11054475. PMID  38675453 . 
  3. ^ abc Israel JS, Marcelin LM, Thomas C, Szczyrbová E, Fuessel S, Puhr M, et al. (2024年7月). 「前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体研究の新たな最先端：第2回国際アンドロゲン受容体シンポジウムからの洞察」. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research . 43 (1) 194. doi : 10.1186/s13046-024-03125-5 . PMC 11253403. PMID  39014480 . 
  4. ^ 「ルクスデガルタミド (ARV-766)」。メドケムエクスプレス。2025 年 1 月 22 日に取得。
  5. ^ 「転移性去勢抵抗性前立腺がんにおけるルクスデガルタミド（ARV-766）」GlobalData. 2025年2月3日. 2025年1月22日閲覧。
  6. ^ 「ルクスデガルタミド」BroadPharm . 2025年1月22日閲覧。
  7. ^ 「ARV-766（ルクスデガルタミド）」AbMole BioScience . 2025年1月22日閲覧。
  8. ^ Chen QH, Munoz E, Ashong D (2024). 「去勢抵抗性前立腺癌におけるアンドロゲン受容体分解における最近の進歩に関する考察」. Cancers . 16 (3). MDPI: 663. doi : 10.3390/cancers16030663 . PMC 10854644. PMID  38339414 . 
  9. ^ 「アルビナスとノバルティス、前立腺がん治療薬ARV-766のグローバルライセンス契約を締結」Synapse . 2025年1月22日閲覧。
  10. ^ 「ルクスデガルタミド - 薬剤ターゲット、適応症、特許」Synapse . 2025年1月22日閲覧。
  11. ^ 「転移性ホルモン感受性前立腺がんの成人男性患者を対象とした、JSB462（ルクスデガルタミド）とアビラテロンの併用に関するオープンラベル試験」MedPath 。 2025年1月22日閲覧。
  12. ^ Novartis Pharmaceuticals (2025-07-10). 転移性ホルモン感受性前立腺癌（mHSPC）の成人男性患者を対象とした、JSB462（ルクスデガルタミド）とアビラテロンの併用療法を評価する第II相ランダム化非盲検多施設共同試験（報告書）. clinicaltrials.gov.
  13. ^ Novartis Pharmaceuticals (2025-07-17). PSMA陽性転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）の成人男性患者を対象とした、JSB462（ルクスデガルタミド）とルテチウム（177Lu）ビピボチドテトラキセタンの併用療法を評価する第II相ランダム化非盲検多施設共同試験（報告書）. clinicaltrials.gov.
  14. ^ 「ARV-766（ルクスデガルタミド）」. ケイマンケミカル. 2025年1月22日閲覧。
  15. ^ 「ルクスデガルタミドを用いた臨床試験」国立がん研究所. 2025年1月22日閲覧。
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