MAFA

MAFA（マスト細胞機能関連抗原）は、 II型膜糖タンパク質であり、ラット粘膜型マスト細胞RBL-2H3株の表面で初めて同定されました。近年、MAFAのヒトおよびマウス相同遺伝子が発見され、NK細胞およびT細胞でも（あるいはNK細胞およびT細胞のみでも）発現していることが報告されています。[ 1 ] MAFAは、ヒトおよびマウスの粘膜マスト細胞だけでなく、これらの同じ生物の漿膜マスト細胞においても、I型Fcɛ受容体と密接に関連しています。 [ 2 ]

カルシウムイオンのチャネルとして機能するだけでなく、他の受容体と相互作用して特定の細胞プロセスを阻害する能力も有しています。その機能は、その機能を可能にする多くの特殊なモチーフと配列を含む特殊な構造に基づいています。[ 3 ]

発見

実験的発見

MAFAは、1988年にエンリケ・オルテガとイスラエル・ペヒトが、タイプ1 Fcɛ受容体（FcɛRI）と、これらの受容体が細胞膜で機能できるようにする未知のCa 2+チャネルを研究しているときに最初に発見されました。オルテガとペヒトは、ラットの肥満細胞のRBL-2H3株に対する一連のモノクローナル抗体を使用して実験しました。反応を引き起こす特定の抗体を見つけるために実験しているときに、G63モノクローナル抗体が、これらのラット粘膜肥満細胞のFcɛRI受容体にリンクされた細胞分泌物を阻害することによって反応を引き起こすことが示されました。G63抗体は、阻害プロセスを引き起こす特定の膜受容体タンパク質に結合しました。具体的には、G63抗体と糖タンパク質の架橋によって阻害が起こり、炎症メディエーターの形成、細胞へのCa 2+の摂取、およびホスファチジルイノシチドの加水分解のプロセスがすべて停止しました。これにより、正常なFcɛRI応答が生化学的に阻害されました。同定された受容体タンパク質は単離・研究され、架橋結合すると実際にFcɛRI受容体を局在させる構造変化を起こすことが明らかになりました。これらの結果に基づき、オルテガとペヒトは、この新発見のタンパク質をマスト細胞機能関連抗原（略してMAFA）と名付けました。[ 2 ]

構造とコーディング

タンパク質構造

一般的な構造

MAFAはII型膜糖タンパク質であると言われており、N末端は細胞質に面し、C末端は細胞外環境に面しています。このタンパク質は188アミノ酸から成り、これらのアミノ酸内に疎水性領域と親水性領域の両方を持っています。MAFAタンパク質の重量は28～40キロダルトンで、モノマーまたはホモダイマーとして様々な種で存在し、SDS-PAGEの結果ではこれら2つの形態に基づく2つの広いバンドが示されています。[ 2 ] MAFAコアポリペプチド配列の重量は約19キロダルトンですが、重量の大部分はタンパク質に結合しているN結合型オリゴ糖に由来します。この重度のグリコシル化はII型膜糖タンパク質によく見られ、その構造と機能の両方において重要な部分です。糖鎖レベルの変動はMAFAタンパク質の特性に重要な役割を果たすため、タンパク質が十分に機能するためには適切に作製・改変されなければならない。[ 4 ]

CRD地域

MAFAのC末端には114個のアミノ酸が含まれており、炭水化物認識ドメイン（略してCRD）と呼ばれる明確な領域があります。この領域は、その名前が示すように、様々な炭水化物やシグナル伝達分子が認識され、タンパク質に結合します。このCRDは、高等真核生物に存在する他の多くの糖タンパク質にも存在します。CRDは、2つのグリシン残基、2つのロイシン残基、5つのトリプトファン残基、および6つのシステイン残基を含む、保存された15個のアミノ酸配列によって区別されます。これらの残基は、WIGLモチーフとCYYFモチーフの両方を含む相互作用を通じて、様々なモチーフの形成に役立ちます。[ 4 ]

細胞内ドメイン

このタンパク質の細胞内ドメインには、N末端とC末端の両方に特殊な配列に加えて、SIYSTL配列と呼ばれる特殊な配列が含まれています。この名称は、その残基の1文字のアミノ酸略語です。[ 5 ]この配列のすべてのアミノ酸は極性を持ち、免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ITM）の一部であると考えられています。このITIMにより、MAFA受容体タンパク質はII型糖タンパク質としてだけでなく、阻害性受容体としても分類されます。[ 5 ]

遺伝子コード

転写および翻訳コーディング

他のタンパク質と同様に、MAFAは転写、翻訳、そしてERとゴルジ体における翻訳後修飾を受ける。このタンパク質のゲノムコード領域は13キロバイトの遺伝情報から成り、遺伝子内では4つのイントロンによって分割された5つのエクソンから構成される。これらの5つのエクソンのうち3つは、前述のCRD領域のコードに用いられる。この遺伝子は、タンパク質の最初のヌクレオチドから664塩基対上流に位置する上流プロモーター領域によっても制御される。他のタンパク質と同様に、この遺伝子は複数の開始点でコピーされ、 mRNA転写産物にまとめられる。[ 6 ]

選択的スプライシング

コードがmRNAに転写された後、MAFA鎖は選択的スプライシングを受けることも発見され、これによりMAFAタンパク質の様々な形態が翻訳され、前述の多くの変異体が生じるようになりました。このコードの1つの形態は、MAFAタンパク質の膜貫通部分を削除し、可溶性バージョンを生成します。これはこのタンパク質に特有のものであり、科学者はこの選択的スプライシングの考え方を他のマスト細胞膜貫通タンパク質にも適用することを可能にしています。[ 4 ]翻訳されると、タンパク質はERからゴルジ体、そして最終的に細胞膜へと適切な細胞経路に入り、そこで統合されて機能を発揮し始めます。

関数

チャンネル機能

オルテガとペヒトが発見したように、MAFAの主な機能の一つはCa 2+チャネルとして機能することであり、G63抗体がMAFA受容体領域に結合した際のCa 2+阻害実験からもそれが明らかになっています。さらに、MAFAはII型膜糖タンパク質であり、構造を変化させて様々な量のカルシウムが細胞内に侵入することを可能にすることから、受容体分子としても機能し、肥満細胞における様々なプロセスを阻害することができます。具体的には、この阻害は細胞外マトリックスにあるタンパク質のC末端のSIYSTLモチーフに一部起因しています。このモチーフにはチロシン残基が密集しており、その一部はリン酸化されています。これらの残基のリン酸化は、MAFAが様々な生化学的プロセスを阻害することを可能にする上で主要な役割を果たしています。[ 4 ]

クラスタリング

FcɛRI

MAFAタンパク質は、細胞膜内で凝集体や脂質ラフトを形成することで、FcɛRI受容体とも強く相互作用する。これらの凝集構造を形成することで、MAFAの構造が変化し、FcɛRI受容体と完全に相互作用できるようになり、G63モノクローナル抗体と結合できなくなり、膜を介した拡散が阻害される。MAFA機能の阻害とともに、FcɛRI受容体も阻害されるため、刺激が受容体に結合しても、FcɛRIは通常のようにホスファチジルイノシチドの加水分解を引き起こさない。[ 3 ]したがって、これらの大きなクラスターを形成することで、MAFAとFcɛRI受容体の両方の機能が阻害され、細胞内の細胞シグナル伝達プロセスがさらに阻害される可能性がある。 MAFAがFcɛRIと強く相互作用しない場合でも、肥満細胞膜はこれら2つの受容体の間に自然な相互作用を持ち、どちらの機能にも大きな変化を与えることなく、少量のMAFA-FcɛRI複合体が見られるようになる。[ 6 ] MAFAとFcɛRIが相互作用して凝集する具体的なメカニズムはまだ解明されていない。[ 4 ]

細胞周期

MAFA は他のタンパク質と相互作用するとともに、それ自身のみからなる凝集体を形成することができ、これは発見に関与したモノクローナル抗体 G63 か、またはその細胞外複合体に結合するF(ab')2抗体の一部によって誘発される。これらの MAFA グループを形成することにより、細胞周期プロセスの阻害を引き起こし、有糸分裂またはDNA 複製の発生を防ぐことがわかった。[ 5 ]具体的には、この形成により、細胞周期に関与するさまざまなサイクリンおよびタンパク質のチロシンリン酸化が増加することがわかった。リン酸化される主な 2 つのタンパク質は p62 DOKとイノシトールホスファターゼ SHIP であり、これにより、これらのタンパク質が関与する下流のプロセスがさらに変化します。 p62 DOKの場合、リン酸化プロセスによりRasGAPへの結合が増加し、GTPase 活性を引き起こして GDP が結合し、Ras の機能が阻害される。 Rasの阻害により、細胞周期タンパク質を含む下流のDNA転写の促進も停止する。[ 5 ]イノシトールホスファターゼSHIPの場合、リン酸化によりShcへの結合量が増加した。Shcは通常、細胞周期中にSos1に結合することが知られている。Sos1とSHIPはどちらもShcに競合的に結合し、リン酸化中にShcへの親和性が高まることで、Sos1への結合は大幅に減少する。この関係は、Sos1への結合の減少が細胞周期の停止にも関連していることを示唆しているが、この阻害が起こるメカニズムは未だ解明されていない。[ 5 ]

代替形式

MAFAは選択的スプライシングによって複数の形態で存在することができ、その一つは膜貫通部分が翻訳・修飾されない可溶性タンパク質です。この形態のMAFAは、リソソームによって分解・分解されることなく細胞膜から細胞外マトリックスへと拡散するため、ヒト細胞内で機能を果たします。これらのタンパク質の糖化の程度や具体的な機能はまだ解明されていませんが、肥満細胞内での炎症メディエーターの形成を抑制するとともに、カルシウム濃度の維持に重要な役割を果たしているのではないかと仮説が立てられています。[ 1 ]これらの代替形態については、まだ多くのことが解明されていません。

参考文献

  1. ^ a bエイブラムソン;ヤクブ・アブラムソン。ロン・シュウ。イスラエル・ペヒト (2002 年 9 月)。 「異常な抑制性受容体、マスト細胞機能関連抗原（MAFA）」。分子免疫学。38 ( 16–18 ): 1307–1313 .土井: 10.1016/S0161-5890(02)00080-9。PMID  12217400。
  2. ^ a b c Ortega E, Schneider H, Pecht I. Fcイプシロン受容体と新規マスト細胞機能関連抗原との相互作用の可能性. Int Immunol. 1991年4月;3(4):333-42. doi: 10.1093/intimm/3.4.333. PMID 1831652.
  3. ^ a b Bocek P Jr, Guthmann MD, Pecht I. マスト細胞機能関連抗原をコードする遺伝子とその選択的スプライシング転写産物の解析. J Immunol. 1997年4月1日;158(7):3235-43. PMID 9120279.
  4. ^ a b c d e Xu R, Pecht I. マスト細胞機能関連抗原、ITIMファミリーの新たなメンバー. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;244:159-68. doi: 10.1007/978-3-642-58537-1_14. PMID 10453658.
  5. ^ a b c d e Abramson J, Pecht I. 肥満細胞機能関連抗原（MAFA）のクラスター化はp62DokおよびSHIPのチロシンリン酸化を誘導し、RBL-2H3細胞周期に影響を与える。Immunol Lett. 2002年6月3日;82(1-2):23-8. doi: 10.1016/s0165-2478(02)00013-5. PMID 12008030.
  6. ^ a b Song, Jinming; Hagen, Guy; Smith, Steven ML; Roess, Deborah A.; Pecht, Israel; Barisas, B. George (2002). 「マスト細胞機能関連抗原とI型Fcε受容体との相互作用」. Molecular Immunology . 38 ( 16–18 ): 1315–1321 . doi : 10.1016/s0161-5890(02)00081-0 . ISSN 0161-5890 . PMID 12217401 .  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MAFA&oldid=1301120652」から取得