MAPキナーゼキナーゼキナーゼ
酵素のクラス
マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ
識別子
EC番号2.7.11.25
CAS番号146702-84-3
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マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK、[1] MKKK、[2] M3K、[3]またはMAP3K [4]）は、 MAPキナーゼキナーゼに作用するセリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼです。その後、MAPキナーゼキナーゼはMAPキナーゼを活性化します。MAPKKKにはいくつかの種類がありますが、主に活性化するMAPキナーゼによって特徴付けられます。MAPKKKは、主に環境および細胞内ストレス要因などの広範囲の刺激によって刺激されます。MAPKKKは、細胞増殖、細胞分化、アポトーシスなどのさまざまな細胞機能に関与しています。シグナルの持続時間と強度によって、どの経路が起こるかが決まります。さらに、タンパク質スキャフォールドの使用は、MAPKKKを基質に近接させて配置し、反応を可能にするのに役立ちます。[5]最後に、MAPKKKは一連の複数の経路に関与しているため、癌、アミロイドーシス、神経変性疾患の治療標的として使用されています。[要出典]ヒトには、MAPキナーゼキナーゼキナーゼをコードする遺伝子が少なくとも19個あります。

MAPKKKのクラスとその機能

MAPKKKには複数のクラスが存在し、それらはすべてMAPキナーゼの上流にあります。MAPキナーゼには主に3つのクラスがあり、それぞれに対応するMAPKKKによって制御されます。これらのMAPキナーゼには、細胞外制御キナーゼ（ERK）、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）、およびp38 MAPキナーゼが含まれます。ERKはMAPKKKのRafファミリーによって制御され、細胞の増殖、分化、および減数分裂を担っています。おそらく最もよく特徴付けられているMAP3Kは、発癌性RAFファミリーのメンバー（RAF1、BRAF、ARAF）です。これらは分裂促進性rasシグナル伝達のエフェクターであり、 MEK1（MAP2K1）およびMEK2（MAP2K2）の活性化を介してERK1/2（MAPK3/MAPK1）経路を活性化します。 JNKは、MEKK 1/4、MLK 2/3、およびASK 1 MAPKKKによって制御されます。p38 MAPKは、MEKK 1-4およびTAO 1/2ファミリーのMAPKKKによって制御され、炎症、アポトーシス、細胞分化、および細胞周期の調節を担っています。どのカスケードがたどられるかは、シグナルの種類、結合の強度、および結合期間に基づいて決定されます。[5] [9]

MEKK1は活性化因子SEK1（MAP2K4 ）をリン酸化することでMAPK8/JNKを活性化する。[10]

MAP3K3はそれぞれSEKとMEK1/2を活性化することによりMAPK8/JNKと細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ（ERK）経路を直接制御するが、 p38経路は制御しない。[11]

MAP3K7（TAK1）は、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）による転写の調節に関与する。[12]

MAPKKKの活性化と非活性化

MAPKKKを活性化する最も上流の刺激は、ストレスまたは成長因子のいずれかです。これには、マイトジェン、炎症性サイトカイン、ERストレス、酸化ストレス、紫外線、DNA損傷が含まれます。ほとんどのMAPKKKはGPCRを介して活性化され、刺激からのシグナルがGPCRに結合し、gタンパク質のGTPase活性が下流のMAPKKKを活性化します。MAPKKKには他のメカニズムも存在します。たとえば、MAPKKK ASK-1は、腫瘍壊死因子に特異的な受容体チロシンキナーゼによって活性化されます。MAPKKKはセリン/スレオニン残基へのリン酸基の付加によって活性化されるため、ホスファターゼによって不活性化されます。ASK-1の制御に使用される一般的なホスファターゼはPP5です。[13] MAPKKKには、活性部位とは異なるドッキングドメインがあり、これにより別の基質と接触することができます。さらに、MAPKKKカスケードでは、特定のカスケードが確実に使用されるように、複数のスキャフォールドが使用されています。これらのスキャフォールドにはMAPKKK、MAPKK、MAPKの結合部位があり、シグナルが迅速に伝達されることが保証されています。[9]

臨床的意義

Because MAPKKKs are involved in a wide range of cell responses occurring both in the cytoplasm and the nucleus, a mutation in these genes can cause several diseases. Over-expression of the MAPKKK upstream of the ERK 1/2 MAPK and an increase in epidermal growth factor receptor (EGFR) can lead to tumor formation, such as triple negative breast cancer. [14] A mutation in the JNK or p38 family of MAPK or their MAPKKK upstream precursors can result in Alzheimer's disease . This is also seen when there is too much oxidative stress in the brain, causing these MAPKs to undergo more apoptosis and destroy brain cells. MLK, a type of MAPKKK, are associated with Parkinson's disease and inhibitors to the MLK proteins have been shown to treat Parkinson's disease. The MAPKKK pathways and specifically the over-expression of cascades of JNK and p38 are also involved in Crohn's disease and polycystic kidney disease .これらの経路の阻害剤は、疾患の症状の治療に役立ちます。[15]

画像

  • MAPK経路。ここではMAP3Kの多くが別名で表記されています。
    MAPK経路。ここではMAP3Kの多くが別名で表記されています。

参照

参考文献

  1. ^ Sun, Meihong; Xu, Yang; Huang, Jinguang; Jiang, Zesheng; Shu, Huairui; Wang, Huasen; Zhang, Shizhong (2017). 「MAPKKK遺伝子の包括的同定、分類、発現解析：MdRaf5の機能的特徴から明らかになったリンゴの進化と干ばつ応答性プロファイル」. Scientific Reports . 7 13511. Bibcode :2017NatSR...713511S. doi : 10.1038/s41598-017-13627-2 . PMC 5647345. PMID 29044159.  13511.  
  2. ^ Johnson, Gary L.; Dohlman, Henrik G.; Graves, Lee M. (2005年6月). 「シグナル伝達ネットワークと遺伝子発現を調節する小分子阻害の標的クラスとしてのMAPKキナーゼキナーゼ（MKKK）」. Current Opinion in Chemical Biology . 9 (3): 325– 331. doi :10.1016/j.cbpa.2005.04.004. PMID  15939336.
  3. ^ 高橋洋平; 張静波; 徐 博凱; パウロ・ホ・セシリアト; 張 李; デュボー・ギヨーム; 宗政 真太郎; 葛 陳南; 趙 雲徳; ハウザー・フェリックス; シュローダー・ジュリアン・I. (2020). 「MAP3キナーゼ依存性SnRK2キナーゼ活性化はアブシジン酸シグナル伝達と急速な浸透圧ストレス応答に必須である」. Nature Communications . 11 (1) 12. Bibcode :2020NatCo..11...12T. doi : 10.1038/s41467-019-13875-y . PMC 6940395. PMID  31896774. 12 .  
  4. ^ Bruce D. Cuevas (2014). 「マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ」.癌百科事典. pp.  2872– 2876. doi :10.1007/978-3-662-46875-3_7192. ISBN  978-3-662-46874-6。
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  6. ^ 「TAOK3 TAOキナーゼ3 [ホモ・サピエンス（ヒト）] - 遺伝子 - NCBI」。www.ncbi.nlm.nih.gov . 2022年1月4日閲覧。
  7. ^ 「TAOK3遺伝子 - GeneCards | TAOK3タンパク質 | TAOK3抗体」www.genecards.org . 2022年1月4日閲覧。
  8. ^ 「TAOK3 - セリン/スレオニンタンパク質キナーゼTAO3 - ホモサピエンス（ヒト） - TAOK3 遺伝子とタンパク質」www.uniprot.org . 2022年1月4日閲覧。
  9. ^ ab Qi, Maosong; Elion, Elaine A. (2005-08-15). 「MAPキナーゼ経路」 . Journal of Cell Science . 118 (16): 3569– 3572. doi : 10.1242/jcs.02470 . ISSN  0021-9533. PMID  16105880.
  10. ^ Yan M, Dai T, Deak JC, Kyriakis JM, Zon LI, Woodgett JR, Templeton DJ (1994). 「ストレス活性化プロテインキナーゼの活性化は、MEKK1によるその活性化因子SEK1のリン酸化による」Nature 372 ( 6508 ): 798– 800. Bibcode :1994Natur.372..798Y. doi :10.1038/372798a0. PMID  7997270. S2CID  4369739.
  11. ^ Ellinger-Ziegelbauer H, Brown K, Kelly K, Siebenlist U (January 1997). "Direct activation of the stress-activated protein kinase (SAPK) and extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) pathways by an inducible mitogen-activated protein Kinase/ERK kinase kinase 3 (MEKK) derivative". The Journal of Biological Chemistry. 272 (5): 2668–74. doi:10.1074/jbc.272.5.2668. PMID 9006902.
  12. ^ Yamaguchi K, Shirakabe K, Shibuya H, Irie K, Oishi I, Ueno N, Taniguchi T, Nishida E, Matsumoto K (December 1995). "Identification of a member of the MAPKKK family as a potential mediator of TGF-beta signal transduction". Science. 270 (5244): 2008–11. Bibcode:1995Sci...270.2008Y. doi:10.1126/science.270.5244.2008. PMID 8533096. S2CID 46600809.
  13. ^ Takeda, Kohsuke; Matsuzawa, Atsushi; Nishitoh, Hideki; Ichijo, Hidenori (February 2003). "Roles of MAPKKK ASK1 in stress-induced cell death". Cell Structure and Function. 28 (1): 23–29. doi:10.1247/csf.28.23. ISSN 0386-7196. PMID 12655147.
  14. ^ Jiang, Weihua; Wang, Xiaowen; Zhang, Chenguang; Xue, Laiti; Yang, Liang (March 2020). "Expression and clinical significance of MAPK and EGFR in triple-negative breast cancer". Oncology Letters. 19 (3): 1842–1848. doi:10.3892/ol.2020.11274. ISSN 1792-1074. PMC 7038935. PMID 32194678.
  15. ^ Kim, Eun Kyung; Choi, Eui-Ju (2010-04-01). "Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1802 (4): 396–405. doi:10.1016/j.bbadis.2009.12.009. ISSN 0925-4439. PMID 20079433.
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