マップ6
マップ6
識別子
エイリアスMAP6、MTAP6、N-STOP、STOP、MAP6-N、微小管関連タンパク質6
外部IDオミム: 601783 ; MGI : 1201690 ;ホモロジーン: 7850 ;ジーンカード: MAP6 ; OMA : MAP6 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4135

17760

アンサンブル

ENSG00000171533

ENSMUSG00000055407

ユニプロット

Q96JE9

Q7TSJ2

RefSeq (mRNA)

NM_033063 NM_207577

NM_001043355 NM_001048167 NM_010837

RefSeq（タンパク質）

NP_149052 NP_997460

NP_001036820 NP_001041632 NP_034967

場所（UCSC）11章: 75.59 – 75.67 Mb7章: 98.92 – 98.99 Mb
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ウィキデータ
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微小管関連タンパク質6（MAP6）または安定小管のみのポリペプチド（STOPまたはSTOPタンパク質）は、ヒトではMAP6遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]

この遺伝子は微小管関連タンパク質（MAP）をコードします。コードされているタンパク質はカルモジュリンに結合し、カルモジュリンによって制御されるタンパク質であり、微小管の安定化に関与します。

MAP6の局在は、神経細胞の成熟と軸索の発達の全過程に存在します。[ 7 ] MAP6は、薬物や寒冷によって誘発される脱重合反応において、収縮速度を低下させ、回復を促進することで微小管を保護します。MAP6タンパク質レベルの欠損は、行動障害、特に統合失調症を特徴とします。

構造

MAP6 のマウスアイソフォームである MAP6-N には、3 つの主要ドメインがあります。

12個のカルモジュリン結合ドメイン、3個のMnドメイン、および3～6個のMcドメイン。[ 8 ]

  • カルモジュリン結合ドメイン：MAP6-Nには12個のカルモジュリン結合ドメインが存在する。試験管内研究では、Ca +2 -カルモジュリン（CaM）がMAP6に結合すると、微小管への結合が阻害されることが示されている。Ramkumarらが提唱するモデル[ 8 ]によれば、シナプス活動時にCa +2 -CaM複合体が形成され、MAP6は隣接する微小管から剥離し、Ca +2 /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII（CaMKII）が活性化される。Ca +2レベルが低下すると、CaMはMAP6から遊離し、CaMKIIによってリン酸化される。リン酸化MAP6は微小管と再結合できない。代わりに、リン酸化MAP6はシナプスFアクチンに結合して安定化する。 MAP6 の Mn モジュールと Mc モジュールに重なり合うカルモジュリン結合ドメインの数が多いことから、MAP6 の微小管への結合は細胞内で厳密に制御されている可能性が高いことがわかります。
  • Mnドメイン：MAP6-Nには3つ存在する。カルモジュリン結合ドメインと部分的に重複し、プロトフィラメント間または同一プロトフィラメント内で隣接するチューブリンヘテロ二量体と架橋を形成することで、低温およびノコダゾール誘導性の脱重合に対して微小管を安定化する。[ 8 ]
  • Mcドメイン：Mcドメインは、カルモジュリン結合領域をそれぞれ含む中央反復ドメインです。Mc領域は脊椎動物にのみ存在し、魚類、カエル、トカゲ、鳥類には存在しません。[ 8 ]試験管内研究では、Mcモジュールが冷感センサーとして機能することが示されており、低温によってMcモジュールの構造変化が誘導され、微小管との相互作用が可能となります。

MAP6は、 N末端ドメインのパルミトイル化を介してゴルジ体に結合することもできる。 [ 9 ]マウス中枢神経系で出生後に発現するアイソフォームであるMAP6ドメイン含有タンパク質1（MAP6d1）のN末端システインが、DHHC型パルミトイル化酵素によってパルミトイル化される。パルミトイル化を介して、MAP6は新しく形成された軸索に標的化され、微小管および膜輸送に関与する。

機能と規制

MAP6は多機能タンパク質です。微小管に関与するだけでなく、神経受容体の恒常性維持、エンドサイトーシス、核機能、シグナル伝達経路にも関与しています。

MAP6は微小管の内腔に局在することで微小管と相互作用する。MAP6は、成長中の微小管を5.5 ± 0.8 μmのピッチを持つ長距離ヘリックス状の左巻きヘリックスに誘導することで、微小管の構造を変化させる。[ 10 ]このコイルパターンには、MnモジュールとMcモジュール、および最初の35個のN末端残基が必要である。MAP6は微小管の先端にも関与することが示されている。さらに、微小管の重合過程において、MAP6は格子に安定した開口部の形成を誘導し、これが機械的ストレスの緩和に利用されると考えられる。

神経受容体の恒常性において、MAP6はシナプスプロテオームにおいて一貫して同定されているが、微小管は軸索ボタンまたは樹状突起棘のシナプス前部とシナプス後部の両方に一時的にしか存在しない。これは、MAP6が微小管に依存しない役割も担っていることを示唆している。MAP6は海馬の海馬台ニューロンにも関連しており、そこではニューロピリン1、プレキシンD1、VEGFR2という受容体に関与している。これらの受容体は、脳弓の形成を助ける三者からなるセマフォリン3E受容体を構成している。マウスにおいてMAP6遺伝子をノックアウトすると、脳弓の交連後部が欠損し、海馬と視床下部の断絶が生じる。[ 11 ]

MAP6は、成体における神経新生が起こることが知られている嗅球と海馬にも関与しています。MAP6ノックアウトマウスを用いた神経新生研究では、嗅上皮における増殖細胞数の増加とアポトーシスの増加が見られました[ 12 ]。一方、海馬における増殖細胞数は減少しました[ 13 ] 。MAP6が神経新生を促進する正確なメカニズムは不明です。

MAP6関連タンパク質であるTb SAXOは、トリパノソーマ・ブルーセイから発見されました。[ 14 ]微小管への結合と安定化を担うこのタンパク質のドメインは、MAP6のMnドメインと相同性を有しています。Tb SAXOは鞭毛運動に関与する軸糸タンパク質であり、MAP6関連タンパク質も鞭毛運動に関与していることが示唆されています。

精神疾患

MAP6は、微小管の安定化を助ける神経タンパク質として機能します。MAP6をノックアウトしたマウス（MAP6 KOマウス）を用いた研究は可能ですが、統合失調症の症状に類似した生物学的および行動学的変化が見られます。

統合失調症

MAP6 KOマウスは、多動性、正常活動の断片化、不安様行動、社会的引きこもり、および仔の死亡につながる母性行動の障害を示す。[ 5 ]これらの症状はシナプス可塑性の変化に対応し、シナプス応答の大きな変化につながる。MAP6 KOマウスの症状は主に抗精神病薬または微小管安定化分子であるエポチロンD（Epo D）によって治療され、MAP6 KOマウスのシナプス可塑性欠陥を軽減することも示されている。[ 15 ]そのため、MAP6 KOマウスは統合失調症の治療および病態生理学の有用なモデルとなっている。統合失調症に加えて、MAP6 KOマウスでは小脳と視床の容積が減少する。さらに、マウスは前交連、乳頭路、脳梁、皮質脊髄路、後屈束、脳弓などの神経経路の大きさ、完全性、空間的方向性が変化したことを特徴とする他の脳異常も有していた。[ 16 ]

自閉症

典型的自閉症児の血漿を用いた研究では、MAP6タンパク質濃度が健常児よりも低かった[ 17 ] 。同じ研究で行われたMAP6 KOマウスでは、シナプス前グルタミン酸小胞密度の低下が認められた。自閉症ではグルタミン酸放出レベルの低下が一般的であり、これがMAP6タンパク質の発現低下を説明できる可能性がある。別の仮説として、MAP6の減少はオリゴデンドロサイトにおけるミエリンの発達を阻害し、シナプス機能と髄鞘形成の異常につながる可能性があり、これが自閉症の行動表現型を説明できる可能性があるという。[ 17 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000171533 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000055407 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b Andrieux A, Salin PA, Vernet M, Kujala P, Baratier J, Gory-Fauré S, et al. (2002年9月). 「マウスにおける脳冷安定性微小管の抑制は、神経遮断薬感受性行動障害に関連するシナプス障害を誘発する」 . Genes & Development . 16 (18): 2350– 2364. doi : 10.1101/gad.223302 . PMC 187434. PMID 12231625 .  
  6. ^ 「Entrez Gene: MAP6微小管関連タンパク質6」。
  7. ^ Tortosa E, Adolfs Y, Fukata M, Pasterkamp RJ, Kapitein LC, Hoogenraad CC (2017年5月). 「動的パルミトイル化はMAP6を軸索に標的とし、神経分極中の微小管安定化を促進する」 . Neuron . 94 (4): 809–825.e7. doi : 10.1016/j.neuron.2017.04.042 . PMID 28521134. S2CID 5517794 .  
  8. ^ a b c d Cuveillier C, Boulan B, Ravanello C, Denarier E, Deloulme JC, Gory-Fauré S, et al. (2021-05-05). 「神経微小管安定化を超えて：MAP6とCRMPS、二つの収束する物語」 . Frontiers in Molecular Neuroscience . 14 665693. doi : 10.3389 / fnmol.2021.665693 . PMC 8131560. PMID 34025352 .  
  9. ^ Gory-Fauré S, Windscheid V, Brocard J, Montessuit S, Tsutsumi R, Denarier E, et al. (2014-12-19). 「微小管関連タンパク質6（MAP6）の非微小管局在」 . PLOS ONE . 9 (12) e114905. Bibcode : 2014PLoSO...9k4905G . doi : 10.1371/journal.pone.0114905 . PMC 4272302. PMID 25526643 .  
  10. ^ Cuveillier C, Delaroche J, Seggio M, Gory-Fauré S, Bosc C, Denarier E, et al. (2020年4月). 「MAP6は神経微小管のコイル形成を誘導する腔内タンパク質である」 . Science Advances . 6 (14) eaaz4344. Bibcode : 2020SciA....6.4344C . doi : 10.1126/sciadv.aaz4344 . PMC 7112752. PMID 32270043 .  
  11. ^ Deloulme JC, Gory-Fauré S, Mauconduit F, Chauvet S, Jonckheere J, Boulan B, et al. (2015年6月). 「微小管関連タンパク質6はセマフォリン3E依存性シグナル伝達を介して神経細胞間の接続を仲介し、軸索成長を促進する」. Nature Communications . 6 : 7246. Bibcode : 2015NatCo...6.7246D . doi : 10.1038/ncomms8246 . PMC 4468860. PMID 26037503 .  
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  13. ^ Fournet V, Jany M, Fabre V, Chali F, Orsal D, Schweitzer A, et al. (2010年12月). 「微小管関連STOPタンパク質の欠失はマウスのセロトニン作動性脳ネットワークに影響を与える」 ( PDF) . Journal of Neurochemistry . 115 (6): 1579– 1594. doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07064.x . PMID 20969568. S2CID 14516688 .  
  14. ^ Dacheux D, Landrein N, Thonnus M, Gilbert G, Sahin A, Wodrich H, et al. (2012-02-15). 「原生動物にはMAP6関連タンパク質が存在し、鞭毛運動に関与している」 . PLOS ONE . 7 (2) e31344. Bibcode : 2012PLoSO...731344D . doi : 10.1371/journal.pone.0031344 . PMC 3280300. PMID 22355359 .  
  15. ^ Daoust A, Bohic S, Saoudi Y, Debacker C, Gory-Fauré S, Andrieux A, et al. (2014年8月). 「統合失調症モデルであるMAP6 KOマウスの神経輸送障害とエポチロンD治療による緩和（MEMRIによる観察）」 . NeuroImage . 96 : 133–142 . doi : 10.1016 /j.neuroimage.2014.03.071 . PMID 24704457. S2CID 17473786 .  
  16. ^ Gimenez U, Boulan B, Mauconduit F, Taurel F, Leclercq M, Denarier E, et al. (2017年9月). 「精神疾患モデルにおける脳形態と接続欠陥の3Dイメージング：MAP6-KOマウス」 . Scientific Reports . 7 (1): 10308. Bibcode : 2017NatSR...710308G . doi : 10.1038/ s41598-017-10544-2 . PMC 5583184. PMID 28871106 .  
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