MAPKホスファターゼ
この図は、細胞質領域および核内におけるMEK、DUSP5、およびDUSP6/MKP-3の相互作用と協力を示しています。RAFはMEKを活性化します。活性化されたMEKはERKをリン酸化します。ERKはトランスポーターによって細胞膜を透過して輸送されます。脱リン酸化ERKは核から出ることができません。

MAPKホスファターゼ（MKP）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達のダウンレギュレーションに関与するホスファターゼの中で最も大きなクラスです。 [1] [2] MAPKシグナル伝達経路は、発達と恒常性の複数の機能を制御します。[3] [4]これには、遺伝子調節、細胞増殖、プログラム細胞死、ストレス反応が含まれます。[5]そのため、MAPKホスファターゼはこれらの経路の重要な調節因子です。

関数

活性化された MAPK が MKB に結合すると、DUSP 領域の構造変化が起こり、MKP が活性化され、活性化された MKP は MAPK を脱リン酸化して不活性化します。

MAPKホスファターゼは真核生物にのみ存在し、MAPキナーゼを負に制御して負のフィードバックとして作用する。[5] MKPは二重特異性ホスファターゼ（DUSP）[6]としても知られており、 MAPK活性化部位に存在するトレオニンとチロシン残基を脱リン酸化することでMAPKを不活性化する。[7] MKPはC末端に触媒領域、N末端に制御領域を有する。[8] MAPKがMKPに結合する位置は、MKPのN末端付近である。この結合は、 MKP結合部位の正に帯電した残基とMAPK結合部位の負に帯電した残基との間の静電相互作用によるものである。[9]

分類

主なMKPは10種類[10]あり、さらにゲノム構造または結合する基質（MAPK）の種類に応じて3つのサブクラスに分類できます。 [11]これらには、サブグループ1に属するDUSP1、DUSP2、DUSP4、DUSP5が含まれます。DUSP6、DUSP7、DUSP9、DUSP10はサブグループ2に属します。DUSP8とDUSP16はサブグループ3に属し、これらのサブグループはMKPのゲノム構造に基づいています。[12]最新のMKP-8を加えるとMKPの総数は11になり、MKP-8はp38キナーゼを阻害する役割を果たします。[13]

二重特異性ホスファターゼ（DUSP）もタンパク質チロシンホスファターゼのファミリーに属します。[14] MKPはタイプI、II、IIIに分類され、タイプI MKPは核領域に、タイプIIは細胞質領域に、タイプIIIは核領域と細胞質領域の両方に存在します。[15]これら3種類のMKPの位置が異なることで、異なるタイプのシグナル伝達を引き起こすことができます。たとえば、MKP-1（タイプI MKP）は、MAPKの細胞内グループを不活性化することで遺伝子発現を制御します。[16] LXXLLモチーフ（GFP-MKP-1 47-367）がないと、MKP-1は核内に局在できず、CH2Aドメインの前に来ることに注意してください。[17]最新のMKPであるMKP-8は、細胞の核領域に位置するため、グループIに属します。[18]最近の研究では、ヒストン脱アセチル化酵素アイソフォーム（HDAC1、-2、および-3）がMKP-1を脱アセチル化し、この翻訳後修飾がMAPKシグナル伝達と自然免疫シグナル伝達を増加させることが示されています。[19]

N末端領域は各MKP間でかなり異なりますが、通常、それらはすべてCH2ドメインを含みます。[20] MKP-1では、MAPKはN末端にあるCH2AドメインとCHBドメインの間にある活性部位に結合します。[21] [22]

タイプII MKPの例としては、ERK2を脱リン酸化して細胞質領域に保持することでERK2の活性を制御するMKP-3が挙げられる。 [23] MKP-3はまた、リン酸化の有無にかかわらずERK2に結合します。[24] MKP-4はタイプIに属する別のMKPであり、胎盤、腎臓、胎児肝細胞にのみ見られるため、このサブグループの他のMKPとは異なります。[25] MKP-5はタイプIII MKPであり、p38およびSPK / JNKに特異的に結合し、細胞の細胞質領域と核領域の両方に見られます。[26] MKP-5は心臓、肺、肝臓、腎臓、骨格筋細胞にのみ存在します。[27] 非定型MKPと呼ばれるグループに属するMKPもあります。例えば、ワクチンH1関連（VHR）は、DUSP領域のみを持つため、非定型MKPです。[28] VHRはリンパ球細胞と造血細胞にのみ存在し、T細胞受容体のERK1 / 2とJNKを不活性化します。[29] VHRは細胞周期停止も誘導します。[30] [31]

名前 別名 サブグループ
DUSP1 MKP-1 私
DUSP2 私
DUSP4 MKP-2 私
DUSP5 私
DUSP6 MKP-3 II
DUSP7 II
DUSP8 3
DUSP9 MKP-4 II
DUSP10 MKP-5 ?
DUSP14 MKP-6 ?
DUSP16 MKP-7 3
DUSP26 MKP-8 私

参考文献

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