MMP7

ヒトのタンパク質コード遺伝子
MMP7
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMMP7、MMP-7、MPSL1、PUMP-1、マトリックスメタロペプチダーゼ7
外部IDオミム: 178990; MGI : 103189;ホモロジーン: 37619;ジーンカード：MMP7; OMA :MMP7 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4316

17393

アンサンブル

ENSG00000137673

ENSMUSG00000018623

ユニプロット

P09237

Q10738
Q3UN27

RefSeq (mRNA)

NM_002423

NM_010810
NM_001319986

RefSeq（タンパク質）

NP_002414

NP_001306915
NP_034940

場所（UCSC）11章: 102.52 – 102.53 Mb9章: 7.69 – 7.7 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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マトリライシン
識別子
EC番号3.4.24.23
CAS番号141256-52-2
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メタサイクル代謝経路
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NCBIタンパク質

マトリライシンは、マトリックスメタロプロテアーゼ-7 (MMP-7)、ポンプ-1プロテアーゼ(PUMP-1)、または子宮メタロプロテアーゼとしても知られ、 MMP7遺伝子によってコードされるヒトの酵素です。[5]この酵素 ( EC 3.4.24.23) は、マトリン、推定（または句読点付き）メタロプロテアーゼ-1、マトリックスメタロプロテアーゼポンプ1、 PUMP-1プロテアーゼ、PUMP、メタロプロテアーゼポンプ-1、推定メタロプロテアーゼ、MMPとしても知られています。[6] [7] [8] [9]ヒトMMP-7の分子量は約30 kDaです。[10]

マトリライシンは、1988年にセラーズとウォスナーによってラットの子宮内で発見されました。[11] ヒトMMP7の相補DNA（cDNA）は、1988年にミュラーらによって単離されました。[12] MMP7は、構造的に類似した亜鉛依存性エンドペプチダーゼからなるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）ファミリーのメンバーです。切断/活性化されたMMP7の主な役割は、カゼイン、I型、II型、IV型、V型ゼラチン、フィブロネクチン、プロテオグリカンなどの高分子を分解することにより、細胞外マトリックスを分解することです。[12] [13]

遺伝子、制御、発現

ヒトMMP7は11番染色体のq22.3に局在する。MMP遺伝子はヒト11番染色体のq領域に密集しており、マトリライシン、コラーゲナーゼ-1、ストロメリシン-1、ストロメリシン-2、メタロエラスターゼなどの遺伝子が含まれる。MMP7は267個のアミノ酸から構成される。MMP7のcDNAはストロメリシン-1と49%の相同性を示す[12] 。MMPファミリーの他のメンバーと比較して、MMP7はC末端タンパク質ドメインを持たない[14] 。

ヒトMMP7のプロモーターには、TATAボックス、活性化タンパク質1（AP-1）部位、および2つの反転型ポリオーマウイルスエンハンサーA結合タンパク質2（PEA-3）が含まれています。AP-1/PEA-3結合モチーフは、MMP7が成長因子、がん遺伝子、およびホルボールエステルに応答するために必須です。また、PEAとAP-1は、腫瘍プロモーターである12-O-テトラデカノールホルボール-13-アセテート（TPA）および上皮成長因子（EGF）によって誘導されるマトリライシン/CATレポーター構築物にも必要です。さらに、AP-1とその結合タンパク質の高発現は、変異型Ki-Rasと関連していることが判明しており、Ras活性化細胞におけるマトリライシンの高発現はAP-1に依存していることを示唆しています。[12]

MMP7の発現はWnt/βカテニンシグナル伝達経路によって制御され、形質転換成長因子β（TGF-β）によって媒介される。TGF-βは細胞外マトリックス（ECM）を刺激し、MMP7、ストロメリシンmRNA、および酵素原の分泌の定常レベルを抑制する。TGF-βのアイソフォームは、プロゲステロンを介した経路を介してヒト子宮内膜におけるMMP7 mRNAおよびタンパク質の発現を阻害する。しかし、形質転換細胞においては、TGF-βのMMP7に対する逆の作用が観察された。ヒト神経膠腫細胞株およびヒト扁平上皮癌細胞株II-4において、TGF-βはMMP7 mRNAおよびタンパク質の発現を刺激し、細胞の浸潤挙動を促進する。[15]

ヒトMMP7遺伝子のプロモーター領域には、NR-IL6結合配列と相同性のある部位が2つ以上含まれており、MMP7がIL-1およびIL-6に結合できることを示唆しています。さらに、ヒトメサンギウム細胞において、腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびIL-1β処理後には、MMP7 mRNAレベルが上昇します。[12]

MMP7は、皮膚の外分泌腺の管状上皮、唾液腺、膵臓、腸管および生殖器の腺上皮、肝臓、乳房などの上皮細胞に広く発現しています。さらに、MMP7はヒト大腸癌における異形成腺の管腔表面においても高発現しています。[13]

構造

MMP7タンパク質は、触媒亜鉛イオン、構造亜鉛イオン、および2つのカルシウムイオンの4つの金属イオンに結合しています。触媒亜鉛イオンは、HEXGHXXGXXH領域の3つのHis残基に4配位で結合します。カルシウムイオンの結合は、二次構造の安定化に重要な役割を果たします。MMP7には、浅い疎水性基質結合ポケットがあります。最長のヒンジを持つMMP9とは対照的に、MMP7にはヘモペキシンがなく、ヒンジもありません。代わりに、MMP7は、基質特異性を促進する可変C末端ヘモペキシン様ドメインを持っています。[15] MMP7タンパク質は、チモーゲンとして分泌されます。MMP7のプロドメインには、システイン残基を含むC末端の近くに約9 kDの高度に保存された「システインスイッチ」PRCGXPD配列があります。システイン残基は触媒亜鉛に結合し、タンパク質を潜在状態に保ちます。システイン-亜鉛配位の解離は、プロドメインの最初の30アミノ酸の切断から始まり、構造変化を引き起こし、さらに自己タンパク質分解を招き、プロドメイン全体のグルタミン酸-チロシン部位での切断を引き起こします。Woessnerらによると、MMP7のMrは、潜在型で28,000、プロドメイン切断後の活性型で19,000です。[12]

相互作用

プロマトリリシン（Pro-MMP7）は、エンドプロテアーゼとプラスミンによって潜在型から活性型へと変換されます。プラスミンはトリプシンが認識できる部位で切断するため、最も有望な生理活性因子と考えられています。試験管内実験では、プラスミンはプロMMP7をその最大活性の50%まで活性化することができます。また、研究者らは活性化組換えプロMMP7と精製基質を用いて、試験管内におけるMMp7のタンパク質分解活性を調べたところ、MMP7が主にECM成分、プロMMP、非マトリックスタンパク質を含む多くのタンパク質基質を切断することを発見しました。MMP7は、ラミニンとコラーゲンIVを結合する糖タンパク質エンタクチンを、コラーゲナーゼ-1よりも約100～600倍速く切断します。さらに、MMP7は他のMMPを活性化することができます。活性化MMP7とAPMAはコラーゲナーゼ-1の活性を高めることができ、またMMP7は潜在性プロゼラチナーゼAを活性型に変換することもできる。[12]

関数

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）ファミリーのタンパク質は、胚発生、生殖、組織リモデリングなどの正常な生理学的プロセス、および関節炎や転移などの疾患プロセスにおける細胞外マトリックスの分解に関与しています。ほとんどのMMPは不活性なプロタンパク質として分泌され、細胞外プロテアーゼによって切断されると活性化されます。この遺伝子によってコードされている酵素は、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、カゼインを分解しますが、保存されたC末端タンパク質ドメインを欠いている点で、ほとんどのMMPファミリーメンバーとは異なります。この酵素は創傷治癒に関与しており、マウスの研究では腸粘膜のディフェンシンの活性を調節することが示唆されています。[16]

MMP7は、Woessnerらによって最初に特徴付けられました。細胞外マトリックスの成分を消化し、ゼラチンのα2(I)鎖をより急速に切断し、インスリンのB鎖をAla 14 -LeuおよびTyr 16 -Leuで消化しますが、I型、II型、IV型、V型コラーゲンには作用しません。MMP7の最適pHは7、pIは5.9です。MMP4は、α2-マクログロブリンおよびTIMPによって阻害されます。[11] MMP7活性の阻害は、一般的にEDTAおよび1,10-フェナントロリンなどの金属キレート剤、特に亜鉛キレート化に依存しています。したがって、MMPファミリーのほぼすべてのメンバーに亜鉛結合部位を持つ触媒ドメインが含まれているため、MMP7阻害の選択性は困難です。TIMP-1およびTIMP-2は、MMP7の活性を阻害する触媒部位で活性MMP7に非共有結合します。活性化MMP7はプロMMP2とプロMMP9のプロペプチドを切断して腫瘍浸潤を促進することもできる。[17]

正常な組織の発達

QuondamatteoらはMMP7を免疫組織化学的に染色し、ヒトの肝臓発生初期におけるMMP7の局在を明らかにした。彼らは、妊娠6週目には一部の肝細胞と内皮細胞にMMP7が発現し、それ以降は造血細胞のみが残存することを報告した。[18]

組織のリモデリング

MMP が TIMP の阻害を回避するために、活性 MMP7 が上皮の細胞膜にリクルートされ、上皮の修復と増殖のための膜関連成長因子の処理を誘導します。ヒトの子宮内膜では、MMP7 mRNA の発現は月経時に増加し、増殖期には高いままです。また、MMP-7 はコレステロールに富むドメインを含む上皮の細胞膜に結合します。結合した MMP7 は活性で TIMP 阻害に抵抗性です。上皮細胞膜と、E カドヘリン、β4 インテグリン、TNF-α、RAS、ヘパリン結合 EGF、IGF 結合タンパク質、プラスミノーゲンなどの関連基質の活性を促進します。さらに、このプロセスは上皮細胞の移動、増殖、アポトーシスを促進します。月経に関しては、月経が終わった後の子宮内膜の再生を促進します。[15] Huang et al. MMP7のタンパク質分解活性は胆道閉鎖症関連肝線維症における組織リモデリングにおいて主要な役割を果たすことが報告されている。[19]

臨床的意義

MMP7はコラーゲンIII/IV/V/IX/X/XIとプロテオグリカンを切断するため、MMP阻害剤は組織分解、リモデリング、抗血管新生、腫瘍浸潤の阻害に関与する治療に使用できる可能性がある。[13] [17]

がんにおける役割

MMP7は、腫瘍転移および炎症プロセスに関与する可能性があることが分かっています。[17] MMP7の発現上昇は、食道癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、腎細胞癌など、多くの悪性腫瘍と関連しています。MMP7の高発現は、細胞外マトリックス高分子および結合組織を分解することにより、癌の浸潤および血管新生を促進します。これらの分解は、胚発生、分娩後子宮退縮、組織修復、血管新生、骨リモデリング、関節炎、褥瘡、腫瘍転移/浸潤など、多くのメカニズムに関連しています。活性化MMP7は、MMP2およびMMP9チモーゲンを活性化し、腫瘍壊死因子およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子の前駆体のタンパク質分解プロセスを媒介します。[13]

大腸がんとMMP7の発現

MMP7は細胞表面タンパク質を切断し、癌細胞の接着を促進し、腫瘍転移の可能性を高める。東らは、細胞表面のコレステロール硫酸へのMMP7の結合が、細胞膜関連タンパク質分解作用において重要な役割を果たすことを報告した。また、MMP7の触媒部位の反対側に位置するC末端のIle 29、Arg 33、Arg 51、Trp 55、および171-173残基は、コレステロール硫酸への結合に必要である。野生型MMP7はフィブロネクチンを分解できるが、変異型MMP7は大腸癌細胞の凝集を誘導できない。[20]さらに、Qasimらは、重度の異形成を伴う進行性大腸腺腫性多発癌においてMMP7が高発現していることを報告した。さらに、MMP7は大腸腺腫の悪性化と増殖促進に関与している。[21]

参考文献

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さらに読む

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  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のマトリライシン
  • ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース：M10.008
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