MTAP
MTAP
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMTAP、BDMF、DMSFH、DMSMFH、HEL-249、LGMBF、MSAP、c86fus、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ
外部IDOMIM : 156540 ; MGI : 1914152 ; HomoloGene : 1838 ; GeneCards : MTAP ; OMA : MTAP - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4507

66902

アンサンブル

ENSG00000099810

ENSMUSG00000062937

ユニプロット

Q13126

Q9CQ65

RefSeq (mRNA)

NM_002451

NM_024433

RefSeq（タンパク質）

NP_002442

NP_077753

場所（UCSC）9章: 21.8 – 21.94 MB4章: 89.06 – 89.1 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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S-メチル-5-チオアデノシンホスホリラーゼ
S-メチル-5'-チオアデノシンホスホリラーゼ三量体、ヒト
識別子
EC番号2.4.2.28
CAS番号61970-06-7
データベース
インテンズIntEnzビュー
ブレンダブレンダエントリー
エクスパスNiceZymeビュー
ケッグKEGGエントリー
メタサイクル代謝経路
プリアモスプロフィール
PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジーアミゴー/クイックゴー
検索
PMC記事
パブメッド記事
NCBIタンパク質

S-メチル-5'-チオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）は、ポリアミン代謝を担う酵素です。ヒトでは、9番染色体上のメチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）遺伝子によってコードされています。 [ 5 ]この遺伝子には複数の選択的スプライシング転写バリアントが報告されていますが、それらの全長の性質は未だ不明です。[ 6 ]

この遺伝子は、ポリアミン代謝において主要な役割を果たす酵素をコードしており、アデニンとメチオニンの両方の回収に重要である。この経路の第一段階を担い、 MTAからアデニンと5-メチルチオリボース-1-リン酸への可逆的なリン酸化を触媒する。これは、 S-アデノシルメチオニンからMTAが生成された後に起こる。[ 5 ]

MTAPのさらなる役割は、アフリカ睡眠病を引き起こす原生動物寄生虫トリパノソーマ・ブルーセイにおいて見出されている。T . bruceiのMTAPは非常に幅広い特異性を有し、MTAだけでなくアデノシンとデオキシアデノシンも切断することができる。[ 7 ]デオキシアデノシンの切断は、寄生虫体内に毒性レベルのdATPが蓄積するのを防ぐ防御機構として機能する（dATPはデオキシアデノシンから生成される）。この切断活性は、アフリカ睡眠病に対する創薬にも影響を与える。この寄生虫に対して開発されるアデノシン類似体は、効果を発揮するために切断耐性を持つことが重要である。[ 8 ]

MTAPが触媒する反応の概要。[ 5 ]

MTAPは1969年にペッグとウィリアムズ・アッシュマンによって初めて同定され、ホスホリラーゼである可能性が高いと特徴付けられました。 [ 9 ]特徴付けを可能にした最初の精製は1986年にあるグループによって行われました。[ 10 ]この精製により、研究者はなぜ一部の癌種でMTAPの発現が低いのかを調査することができました。

腫瘍細胞中のMTAレベルの上昇とMTAPの発現低下。[ 11 ]この遺伝子と腫瘍抑制遺伝子p16が共欠失しているため、多くの癌でこの酵素が欠乏している。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

分類

この酵素はグリコシルトランスフェラーゼファミリー、特にペントシルトランスフェラーゼに属します。この酵素クラスの系統名はS-メチル-5-チオアデノシン：リン酸S-メチル-5-チオ-α-D-リボシルトランスフェラーゼです。一般的な別名としては、5'-メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ、5'-デオキシ-5'-メチルチオアデノシンホスホリラーゼ、MTAホスホリラーゼ、MeSAdoホスホリラーゼ、MeSAdo/Adoホスホリラーゼ、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ、メチルチオアデノシンヌクレオシドホスホリラーゼ、 5'-メチルチオアデノシン：リン酸メチルチオ-D-リボシルトランスフェラーゼ、S-メチル-5-チオアデノシンホスホリラーゼなどがあります。この酵素はメチオニン代謝に関与します。

遺伝子

MTAP遺伝子の位置は 9p21.3 で、これは9 番染色体、p アーム、 バンド 2、 サブバンド 1、 サブサブバンド 3です。[ 16 ] [ 17 ] MTAP 遺伝子には、同じ遺伝子座のmRNAが異なる転写開始部位を持つ場合に生成される7 つの異性体があります。[ 18 ] MTAP 遺伝子と 9 番染色体の周囲遺伝子の性質上、 p21 周辺の遺伝子と p21 遺伝子の欠失は一般的です。[ 19 ]特に、 MTAP の全体的または部分的な欠失と組み合わせた p16 遺伝子の欠失は、いくつかの癌種で示されています。[ 19 ] 9 番染色体の遺伝子 p15 と p16 は MTAP 遺伝子と密接に関連しているため、 MTAP は一般的に交差欠失します。[ 12 ] [ 13 ] [ 19 ]この欠失は多くの癌組織に見られる。[ 12 ] [ 13 ]

構造

MTAPサブユニットの二次構造。活性部位は紫色で示されている。[ 20 ]
異なるサブユニットが異なる色（赤、青、緑）で示されたMTAP四次構造。 [ 21 ] PyMolを使用して生成されました。

MTAPは、同じく三量体酵素である哺乳類のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）と類似した構造および機能を共有する三量体酵素である。 [ 20 ] MTAPのサブユニットは構造が同一であり、それぞれ約32 kDaのサイズになる283個のアミノ酸残基で構成される。 [ 10 ] [ 20 ] MTAPサブユニットの主要構造は、6つのアルファヘリックスが混ざった11個のベータシートで構成される。[ 20 ]酵素の活性部位は、ベータシート5と11、アルファヘリックス5、および4つの独立した残基ループ構造で構成される。[ 20 ] MTAPのうち、ヘリックスは、12残基のC末端ヘリックスであり、1つのサブユニットのロイシン残基279が別のサブユニットの活性部位の一部となるように配置されている。[ 20 ]各サブユニットの活性部位には隣接するサブユニットの2つの残基（His137とLeu279）が含まれており、適切な酵素活性はサブユニット間の相互作用に依存しています。[ 20 ] MTAPは、塩基、メチルチオリボース、および硫酸/リン酸結合部位に対応する3つの領域を持つ活性部位を含みます。[ 20 ]

関数

MTAP酵素のメチオニンサルベージ経路とポリアミン経路。[ 22 ]

S-メチル-5'-チオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）は、主にポリアミン経路の副産物である分子メチルチオアデノシン（MTA）からアデニンとメチオニンを回収する働きをします。 MTAPはホスホリラーゼであり、別の分子への無機リン酸の付加を触媒する酵素です。 MTAPは、リボース糖単位MTAの1位炭素に無機リン酸を付加することにより、基質MTAをアデニンと5-メチルチオリボース-1-リン酸に切断する役割を担っています。[ 20 ]次に、5-メチルチオリボース-1-リン酸は回収経路に循環され、メチオニンに代謝されます。[ 22 ] [ 23 ] MTAP酵素は、人体におけるほぼすべてのアデニン合成を担っています。[ 20 ]アデニンは核酸のプリン塩基の一つであり、 DNAとRNAの両方を構成する。アデニンの回収を通じて、MTAPはDNAとRNAの合成に間接的な役割を果たす。

癌

近年、腫瘍の増殖、癌の発達と酵素 MTAP との間に関連があることが指摘されています。研究によると、腫瘍細胞では MTAP 酵素の発現が低く、MTA 分子の濃度が高いことが示されています。[ 11 ]この傾向は、MTAP が基質 MTA を切断するポリアミン経路によって簡単に理解できます。[ 11 ] [ 24 ]健康な細胞では、分子 MTA は腫瘍抑制特性を持ち、細胞増殖を制御すると考えられています。[ 24 ]しかし、MTA レベルが最適な作業条件を超えて記録された場合、これらの MTA 分子は逆の関係を持ち、腫瘍の増殖を促進し、腫瘍細胞の増殖を大幅に増加させることがわかりました。[ 11 ]腫瘍細胞でのこれらの MTA レベルの上昇は、MTAP 酵素をコードする遺伝子のダウンレギュレーションまたは完全な欠失と直接相関しています。 [ 11 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000099810 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000062937 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c「MTAP - S-メチル-5'-チオアデノシンホスホリラーゼ - Homo sapiens (ヒト) - MTAP遺伝子とタンパク質」 www.uniprot.org . 2021年12月3日閲覧。
  6. ^ 「MTAPメチルチオアデノシンホスホリラーゼ [Homo sapiens (ヒト)] - 遺伝子 - NCBI」 www.ncbi.nlm.nih.gov . 2021年12月3日閲覧。
  7. ^ Vodnala M, Ranjbarian F, Pavlova A, de Koning HP, Hofer A (2016). 「メチルチオアデノシンホスホリラーゼはデオキシアデノシンの抗トリパノソーマ作用から寄生虫を保護する：アデノシン代謝拮抗剤の薬理学への影響」 . Journal of Biological Chemistry . 291 (22): 11717–26 . doi : 10.1074/jbc.M116.715615 . PMC 4882440. PMID 27036940 .  
  8. ^ Ranjbarian F, Vodnala M, Alzahrani KJ, Ebiloma GU, de Koning HP, Hofer A (2016). 「9-(2'-デオキシ-2'-フルオロ-β-d-アラビノフラノシル)アデニンは、輸送関連薬剤耐性を回避する強力な抗トリパノソーマアデノシン類似体である」 .抗菌剤と化学療法. 61 (6): e02719-16. doi : 10.1128/AAC.02719-16 . PMC 5444181. PMID 28373184 .  
  9. ^ Pegg AE, Williams-Ashman HG (1969年11月). 「ラット腹側前立腺におけるリン酸刺激による5'-メチルチオアデノシンの分解」 . The Biochemical Journal . 115 (2): 241– 247. doi : 10.1042/bj1150241 . PMC 1185095. PMID 5378381 .  
  10. ^ a b Della Ragione F, Cartenì-Farina M, Gragnaniello V, Schettino MI, Zappia V (1986年9月). 「ヒト胎盤由来の5'-デオキシ-5'-メチルチオアデノシンホスホリラーゼの精製と特性解析」 . The Journal of Biological Chemistry . 261 (26): 12324– 12329. doi : 10.1016/S0021-9258(18)67242-4 . PMID 3091600 . 
  11. ^ a b c d e f Kirovski G, Stevens AP, Czech B, Dettmer K, Weiss TS, Wild P, et al. (2011年3月). 「メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）のダウンレギュレーションは、5'-デオキシ-5'-メチルチオアデノシン（MTA）の蓄積を介して肝細胞癌の進行を誘導する」 . The American Journal of Pathology . 178 (3): 1145– 1152. doi : 10.1016/j.ajpath.2010.11.059 . PMC 3069916. PMID 21356366 .  
  12. ^ a b c Barekatain Y, Ackroyd JJ, Yan VC, Khadka S, Wang L, Chen KC, et al. (2021年7月). 「ヒト原発性膠芽腫におけるホモ接合性MTAP欠失はメチルチオアデノシンの上昇と関連しない」 . Nature Communications . 12 (1) 4228. Bibcode : 2021NatCo..12.4228B . doi : 10.1038/ s41467-021-24240-3 . PMC 8270912. PMID 34244484 .  
  13. ^ a b c Menezes WP, Silva VA, Gomes IN, Rosa MN, Spina ML, Carloni AC, et al. (2020年2月). 「高悪性度神経膠腫では5'-メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）の欠損が頻繁に認められるが、腫瘍の悪性度上昇とは関連がない」 . Cells . 9 (2): 492. doi : 10.3390/cells9020492 . PMC 7072758. PMID 32093414 .  
  14. ^ Xu J, Chang WH, Fong LW, Weiss RH, Yu SL, Chen CH (2019-01-25). 「MTAP欠損腎細胞癌におけるインスリン様成長因子-1受容体の標的化」.シグナル伝達と標的療法. 4 2. doi : 10.1038/s41392-019-0035-z . PMC 6345872. PMID 30701095 .  
  15. ^ Hansen LJ, Sun R, Yang R, Singh SX, Chen LH, Pirozzi CJ, et al. (2019年7月). 「MTAPの喪失は神経膠芽腫における幹細胞性を促進し、プリン飢餓に対する特異的な感受性を与える」 . Cancer Research . 79 (13): 3383– 3394. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-18-1010 . PMC 6810595. PMID 31040154 .  
  16. ^ 「MTAP遺伝子」 . www.genecards.org . 2021年10月6日閲覧。
  17. ^ 「MLA CEコースマニュアル：分子生物学情報リソース（遺伝学レビュー：染色体バンド番号）」www.ncbi.nlm.nih.gov。2004年9月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年10月6日閲覧。
  18. ^ 「UniProtKB - Q13126 (MTAP_Human)」 . UniProt . 2021年10月5日閲覧。
  19. ^ a b c Nobori T, Takabayashi K, Tran P, Orvis L, Batova A, Yu AL, Carson DA (1996年6月). 「メチルチオアデノシンホスホリラーゼのゲノムクローニング：複数の異なる癌で欠損しているプリン代謝酵素」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 93 (12): 6203– 6208. Bibcode : 1996PNAS...93.6203N . doi : 10.1073 / pnas.93.12.6203 . PMC 39214. PMID 8650244 .  
  20. ^ a b c d e f g h i j Appleby TC, Erion MD, Ealick SE (1999年6月). 「1.7Å分解能におけるヒト5'-デオキシ-5'-メチルチオアデノシンホスホリラーゼの構造は、基質結合と触媒作用に関する知見を提供する」 . Structure . 7 (6): 629– 641. doi : 10.1016/S0969-2126(99)80084-7 . PMID 10404592 . 
  21. ^ Bank, RCSB Protein Data. 「RCSB PDB - 3OZE: ヒト5'-デオキシ-5'-メチルアデノシンホスホリラーゼの結晶構造」 www.rcsb.org . 2021年12月2日閲覧。
  22. ^ a b Subhi AL, Diegelman P, Porter CW, Tang B, Lu ZJ, Markham GD, Kruger WD (2003年12月). 「メチルチオアデノシンホスホリラーゼは下流代謝産物の産生によってオルニチン脱炭酸酵素を制御する」 . The Journal of Biological Chemistry . 278 (50): 49868– 49873. doi : 10.1074/jbc.M308451200 . PMID 14506228 . 
  23. ^ Bertino JR, Waud WR, Parker WB, Lubin M (2011年4月). 「メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）活性を欠く腫瘍を標的とする：現在の戦略」 . Cancer Biology & Therapy . 11 (7): 627– 632. doi : 10.4161/cbt.11.7.14948 . PMC 3084968. PMID 21301207 .  
  24. ^ a b Li Y, Wang Y, Wu P (2019年1月). 「5'-メチルチオアデノシンと癌：古い分子、新しい理解」 . Journal of Cancer . 10 (4): 927– 936. doi : 10.7150/jca.27160 . PMC 6400808. PMID 30854099 .  

さらに読む

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