マルチ1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

マルチ1
識別子
エイリアスMUL1、C1orf166、GIDE、MAPL、MULAN、RNF218、ミトコンドリアE3ユビキチンタンパク質リガーゼ1
外部IDオミム：612037; MGI : 1915600;ホモロジーン: 11576;ジーンカード：MUL1; OMA :MUL1 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

79594

68350

アンサンブル

ENSG00000090432

ENSMUSG00000041241

ユニプロット

Q969V5

Q8VCM5

RefSeq (mRNA)

NM_024544

NM_026689

RefSeq（タンパク質）

NP_078820

NP_080965

場所（UCSC）1章: 20.5 – 20.51 Mb4章: 138.16 – 138.17 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ミトコンドリアE3ユビキチンタンパク質リガーゼ1（MUL1）は、ヒトでは1番染色体のMUL1遺伝子によってコードされる酵素です。この酵素はミトコンドリア外膜に局在し、Akt、JNK、NF-κBなどの複数の経路を介してミトコンドリアの形態とアポトーシスを制御します。[5] [6] [7]そのため、そのアポトーシス促進機能は、癌やパーキンソン病に関与していると考えられています。[7] [8]

構造

遺伝子

MUL1遺伝子はE3ユビキチンリガーゼの1つをコードしています。ヒト遺伝子MUL1は5つのエクソンから構成され、染色体バンド1p36.12に位置しています。[9]

タンパク質

ヒトタンパク質ミトコンドリアE3ユビキチンタンパク質リガーゼ1は、約40 kDaの大きさで、352個のアミノ酸から構成されています。[7] [10] [11]このタンパク質の計算された理論的なpIは7.28です。[12] MUL1は、 N末端とC末端の両方にリングドメインを持ち、両方とも細胞質に露出しています。[6] C末端リングフィンガードメインは、 IAPファミリーのメンバーに見られるものと相同であり、E3リガーゼの活性に関与しています。[7]これらのリングドメインに加えて、MUL1は2つのミトコンドリア膜貫通ヘリックスを持つと予測されており、最初のドメインは露出したタンパク質の残りの部分の主なアンカーとして機能します。[6] [13]保存されたN末端シグナルペプチドやミトコンドリア標的配列を欠いているが、その膜貫通ドメインがミトコンドリア膜への輸送と挿入に影響を及ぼすことが観察されている。[10] [13]

関数

弱いE3ユビキチン-タンパク質リガーゼ活性を示す。E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合酵素からチオエステルの形でユビキチンを受け取り、その後、標的基質に直接ユビキチンを転移する。AKT1を「Lys-284」で優先的にユビキチン化し、「Lys-48」結合ポリユビキチン化を伴う。また、リン酸化Aktをプロテアソーム分解に誘導することでAktシグナル伝達の調節に関与していると考えられる。[14]生理的濃度ではSUMO E3リガーゼとして優先的に作用することが提案されている。[5]ミトコンドリア外膜に固定される。[6]ミトコンドリアの形態制御に役割を果たす。ミトコンドリアの断片化を促進し、ミトコンドリアの局在に影響を与える。[5] [6]この機能はDNM1LをSUMO化する能力に関与している可能性がある。[5]ミトコンドリアとペルオキシソームの間を往復することが観察されており、ペルオキシソーム分裂の調節にも役立つ可能性がある。[6]細胞増殖を阻害する。[7]過剰発現すると、MAP3K7 /TAK1を介してJNKを活性化し、カスパーゼ依存性アポトーシスを誘導する。[7] DDX58依存性抗ウイルス応答を阻害することにより、ウイルスに対する自然免疫防御の調節に関与する。DDX58のSUMO化を媒介し、そのポリユビキチン化を破壊することができる。[11] [13]また、ストレス下でNF-κBを活性化してミトコンドリアから核へのシグナル伝達を開始することもできる。[7]

臨床的意義

前述のように、MUL1はミトコンドリア外膜に位置する酵素をコードしており、ミトコンドリアの形態とアポトーシスを制御します。[5] [6] [7]具体的には、この酵素はアポトーシス促進機能を持っています。

アポトーシス細胞は、細胞の収縮、細胞膜のブレブ形成、核の凝縮、DNAと核の断片化といった構造変化を起こします。その後、アポトーシス小体へと断片化され、貪食細胞によって速やかに除去されることで炎症反応が抑制されます。[15]アポトーシスは、特徴的な形態学的、生化学的、分子学的変化によって定義される細胞死の様式です。当初は「収縮壊死」と表現されていましたが、その後、組織動態における有糸分裂とは対照的な役割を強調するために、この用語はアポトーシスに置き換えられました。アポトーシスの後期段階では、細胞全体が断片化され、核または細胞質成分を含む、細胞膜で囲まれた多数のアポトーシス小体が形成されます。壊死の超微細構造的所見は壊死とは全く異なり、主な特徴はミトコンドリアの腫脹、細胞膜の破壊、そして細胞の崩壊です。アポトーシスは多くの生理学的および病理学的プロセスで発生します。これは、プログラムされた細胞死として胚の発達中に重要な役割を果たし、さまざまな正常な退縮プロセスを伴い、「不要な」細胞を除去するメカニズムとして機能します。

MUL1は正常状態ではほとんどのヒト組織で高発現しているが、肺、肝臓、結腸、腎臓由来の癌細胞では発現が欠如していることが分かっている。この観察結果は、抗アポトーシス性MUL1が腫瘍抑制因子として機能し、癌細胞ではダウンレギュレーションされていることを示唆している。[7]

ショウジョウバエおよび哺乳類を用いた実験により、MUL1はミトフシンに結合してユビキチン化し、PINK1/パーキン経路を間接的に制御することが明らかになりました。したがって、このタンパク質はPINK1またはパーキンノックアウトマウスの表現型を回復させる可能性があり、これまでわずかなドーパミン作動性ニューロンの変性やミトコンドリアの形態変化しか観察されなかった理由を解明するものです。したがって、MUL1はパーキンソン病の治療における有望な治療標的となります。[8]

Mul1は抗ウイルスシグナル伝達の調節因子としても関与していることが示唆されている。[13] MUL1はミトコンドリアに局在し、ミトコンドリアの抗ウイルスシグナル伝達と相互作用し、 RIG-I依存性細胞シグナル伝達を阻害するRIG-I翻訳後修飾を触媒する。したがって、MUL1の枯渇はRIG-Iを介した核因子κB（NF-κB）およびインターフェロン（IFN）βレポーター活性を増強する。さらに、MUL1の枯渇はRNA模倣ポリI:Cおよびセンダイウイルスによる感染後に抗ウイルス応答を増強し、炎症性サイトカインを増加させる。したがって、MUL1は、炎症を抑制する機能を持つRIG-I様受容体依存性抗ウイルス応答の新たな調節因子であると考えられている。[13]さらに、ウイルス誘導性インターフェロン産生および炎症性 サイトカイン誘導の調節因子として、MUL1はミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質を介して機能し、RIG-1誘導性シグナル伝達を阻害し、細胞の抗ウイルスおよび炎症反応を媒介します。[13]

相互作用

MUL1 は以下と相互作用することが知られています:

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000090432 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000041241 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ abcdef Braschi E、Zunino R、McBride HM (2009 年 7 月)。 「MAPL は、ミトコンドリア分裂を制御する新しいミトコンドリア SUMO E3 リガーゼです。」EMBOレポート。10 (7): 748–54 .土井:10.1038/embor.2009.86。PMC 2727426。PMID  19407830。 
  6. ^ abcdefg Neuspiel M, Schauss AC, Braschi E, Zunino R, Rippstein P, Rachubinski RA, Andrade-Navarro MA, McBride HM (2008年1月). 「ミトコンドリアからペルオキシソームへの貨物選択輸送は小胞輸送体によって媒介される」. Current Biology . 18 (2): 102–8 . Bibcode :2008CBio...18..102N. doi : 10.1016/j.cub.2007.12.038 . PMID  18207745. S2CID  10013752.
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  9. ^ 「Entrez Gene: MUL1 ミトコンドリア E3 ユビキチン タンパク質リガーゼ 1」。
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