マカトキシン-3

マカトキシン-3（別名MkTx-3​​、MKTX III、またはマカトックスIII）は、オリーブス・マルテンシイ（Olivierus martensii）の毒液に含まれるα様サソリ神経毒です。マカトキシン-3は、電位依存性Na V 1.7チャネルの活性化を促進し、不活性化を遅らせ、疼痛知覚に関与するニューロンの過興奮を引き起こします。[ 1 ] [ 2 ]

マカトキシン3の化学構造

ソース

マカトキシン3は、 Olivierus martensii（別名Buthus martensii Karsch (BmK)、またはチャイニーズスコーピオン）の毒に含まれる神経毒です。 [ 3 ]このサソリは中国、韓国、モンゴルに広く生息しているため、チャイニーズスコーピオンとも呼ばれています。[ 3 ]マカトキシンはBmK毒タンパク質全体の約4%を占めています。高温処理された毒液では、マカトキシンは総タンパク質の0.8%を占めます。[ 1 ]

化学

マカトキシン-3は85個のアミノ酸残基から構成され、そのうち19個はN末端のシグナルペプチドと4つのジスルフィド結合を構成している。[ 4 ] [ 5 ]同じマカトキシンタンパク質ファミリーに属する他の2つの毒素、マカトキシン-1およびマカトキシン-2と高い配列相同性（90%の同一性）を有する。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]

プロパティ
タンパク質の長さ 分子量（Da）
85 [ 2 ] [ 5 ]9,434 [ 6 ]

マカトキシン 3 の完全なアミノ酸配列は次のとおりです (成熟ペプチドは下線付き)。

MNYLI VISFA LLLMT GVES G RDAYI AKKEN CTYFC ALNPY CNDLC TKNGA KSGYC QWAGR YGNAC WCIDL PDKVP IRIPG PCIGR [ 5 ]

比較のために、Mktx-2 のアミノ酸配列は次のとおりです (ここでも成熟ペプチドは下線付き)。

MNYLI VISFA LLLMT SVES G RDAYI ADSEN CTYFC GSNPY CNDLC TENGA KSGYC QWAGR YGNAC WCIDL PDKVP IRIPG PCRGR [ 5 ]

マカトキシン-3の2つの重要な残基、K9とR58が同定されています。変異マカトキシン-3におけるこれらの残基の置換​​（K9DとR58A）は、マウスにおける毒素の疼痛誘発効果を低下させます。[ 2 ]

マカトキシン-3は熱安定性があり、高温（60℃）で処理してもタンパク質濃度が50％低下するにもかかわらず、マカトキシン-3の生物活性には影響しません。[ 1 ]マカトキシン-3は人工胃液中でも安定していますが、人工腸液中では安定していないため、酵素消化から保護されている可能性があります。[ 1 ]

標的と作用機序

マカトキシン-3は、脊髄後根神経節（DRG）ニューロン のNaV1.7の電圧センサードメインIV（VSD4 ）のS3-S4ループに結合するα毒素である。 [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]これはNaV1.7作動薬である。[ 1 ]マカトキシン-3は、NaV1.1、NaV1.3、NaV1.6、NaV1.8、およびNaV1.9チャネルにはほとんど影響を与えない。[ 2 ]

マカトキシン-3は、Na V 1.7の活性化と不活性化の両方に対して用量依存的な効果を示す。[ 1 ] [ 2 ]この毒素はNa V 1.7電流の不活性化速度を遅くする。脱分極電位（-45 mV以上）でのNa V 1.7チャネルの不活性化が不完全であるため、低濃度（250 nmol/kg）と高濃度（750 nmol/kg）の両方で平均持続電流は大きくなる。高濃度（750 nmol/kg）では、ピーク電流の曲線は過分極方向の左にシフトし、毒素がない場合よりも早くピークに達する。また、定常状態の高速不活性化電流が過分極電位に-9.3 mVシフトすることで、活動電位も延長する。[ 1 ] [ 2 ]さらに、高濃度（750 nmol/kg）では、マカトキシン-3はNaV1.7の電位依存性活性化曲線を-8.6 mVシフトさせることで、過分極電位でNaV1.7を開く。[ 1 ] [ 2 ]

毒性

マカトキシン-3は疼痛および異痛を引き起こす。[ 2 ]マカトキシン-3をそれぞれ25 nmol/kg、50 nmol/kg、150 nmol/kg投与後、マウスは疼痛誘発効果により約30分間ひるむ行動を示し、その後用量依存的に減少する（用量が高いほどひるむ回数が多い）。[ 1 ]

治療目的の使用

興味深いことに、毒素によって引き起こされる疼痛反応にもかかわらず、マカトキシン3は用量依存的に鎮痛効果も示す（50 nmol/kg、150 nmol/kg、450 nmol/kg）。450 nmol/kgでは、マカトキシン3を注入してから30分後に別の疼痛誘発物質をマウスの腹腔内注射したところ、足がひるむ疼痛行動が80％減少した。[ 1 ]しかし、サソリの体を高温処理すると、これらのペプチドが失われるため、鎮痛効果を引き出すにはさらに高濃度のマカトキシン3が必要になる。[ 1 ]この神経毒の変異体であるマカトキシン3-R58Aは鎮痛効果を発揮するが、疼痛誘発効果は大幅に失われる。[ 1 ] [ 2 ]

依存性のある副作用を有する強力なオピオイド受容体鎮痛剤であるモルヒネとは異なり、マカトキシン-3による鎮痛作用はナロキソン（μ-オピオイド受容体拮抗薬）によって打ち消されることはありません。これは、マカトキシン-3が内因性オピオイド系に依存しない鎮痛効果を有することを意味します。[ 1 ]そのため、マカトキシン-3は新たな鎮痛剤として研究されています。[ 1 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Chen, Yonggen; Xu, Erjin; Sang, Ming; Wang, Zhiheng; Zhang, Yuxin; Ye, Juan; Zhou, Qian; Zhao, Chenglei; Hu, Chunping; Lu, Wuguang; Cao, Peng (2022-04-24). 「Makatoxin-3, a heatstable Nav1.7 agonist from Buthus martensii Karsch (BmK) scorpion elicits non-narcotic analgesia in inflammatory pain models . Journal of Ethnopharmacology . 288 114998. doi : 10.1016/j.jep.2022.114998 . ISSN  0378-8741 . PMID  35063590 .
  2. ^ a b c d e f g h ijk魯、呉広;チェン、シャオヤン。チェン、ジャオ。王明源。チェン・ヨンゲン;リュウ、ジンマン。サン、ミン。趙、寧偉。淮江市燕市。チェン、シャオラン。周、銭。そう、フアン。ワン、ジン。シュウ、エルジン。唐宗祥（2022-02-01）。 「Buthus martensii Karsch サソリに刺された場合、マウスの Nav1.7 が標的となり、ヒトの慢性疼痛の表現型を模倣します。」痛み。163 (2): e202 – e214。土井：10.1097/j.pain.0000000000002397。ISSN 1872-6623。PMID 34252912 . S2CID 235808684 .   
  3. ^ a b「Olivierus martensii」、Wikipedia、2022年3月22日、 2022年10月26日閲覧
  4. ^ a b c Goudet, Cyril; Chi, Cheng-Wu; Tytgat, Jan (2002-09-01). 「アジア産サソリButhus martensi Karschの毒に含まれる毒素と遺伝子の概要」 . Toxicon . 40 (9): 1239– 1258. Bibcode : 2002Txcn...40.1239G . doi : 10.1016/S0041-0101(02)00142-3 . ISSN 0041-0101 . PMID 12220709 .  
  5. ^ a b c d e f Zeng, Xian-Chun; Li, Wen-Xin; Zhu, Shun-Yi; Peng, Fang; Zhu, Zhi-Hui; Liu, Hui; Mao, Xin (2001-02-01). 「サソリButhus martensii Karsch由来のβ毒素様ペプチドおよび2つのMkTx IホモログをコードするcDNAの分子クローニングと配列解析」 . Toxicon . 39 (2): 225– 232. Bibcode : 2001Txcn...39..225Z . doi : 10.1016/S0041-0101(00)00119-7 . ISSN 0041-0101 . PMID 10978740 .  
  6. ^ "UniProt" . www.uniprot.org . 2022年10月28日閲覧。

化学の詳細:

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