メープルシロップ尿症

メープルシロップ尿症
その他の名前分岐鎖ケト酸尿症
ロイシン（上図）、イソロイシン（下図）、バリンといったアミノ酸がMSUDに蓄積されます。[ 1 ] [ 2 ]
イソロイシン
専門医学遺伝学、栄養学

メープルシロップ尿症（MSUD）は、分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素（BCKAD）複合体の活性低下により、体内のア​​ミノ酸代謝能力が障害される、まれな遺伝性代謝疾患です。[ 3 ]特に、ロイシン、イソロイシン、バリンのアミノ酸代謝に影響を及ぼします。[ 4 ] MSUDでは、体がこれらのアミノ酸を適切に分解できず、尿中に蓄積して毒性を発揮します。この病名は、これらのアミノ酸の蓄積により、罹患した乳児の尿と耳垢に独特の甘い臭いがすることから付けられました。[ 5 ]

分類

メープルシロップ尿症は、徴候や症状のパターン、あるいは遺伝的原因によって分類できます。この疾患の中で最も一般的で重篤なのは古典型で、出生直後に発症し、治療せずに放置すると進行性で寛解しない症状を引き起こします。この疾患の変異型は、乳児期や小児期になってから発症することもあり、通常は比較的軽度の症状で、絶食時、ストレス時、あるいは病気の時などにのみ現れますが、治療せずに放置すると精神的および身体的な問題を引き起こします。

メープルシロップ尿症には主に5つの種類があります。[ 6 ]

  • 典型的なメープルシロップ尿症
  • 中間メープルシロップ尿症
  • 間欠性メープルシロップ尿症
  • チアミン反応性メープルシロップ尿症
  • E3欠乏メープルシロップ尿症

これらのタイプは、発症時期、症状の重症度、BCKAD複合体酵素活性のレベルに基づいて分類できます。[ 3 ]一般的に、大多数の患者はこれら4つのカテゴリーのいずれかに分類されますが、メープルシロップ尿症の患者の中には、記載されているサブカテゴリーの基準に当てはまらないため、分類されていないメープルシロップ尿症に分類される場合もあります。[ 7 ]

クラシック

古典型MSUDはMSUDの中で最も一般的なタイプです。発症が最も早く、症状も最も重篤です。[ 8 ]症状は生後7～10日以内に現れます。耳垢からメープルシロップのような臭いがするのは、生後12時間ほど経ってからです。甘い臭いの尿は、タンパク質代謝が加速する生後1週間ほど経ってから現れます。[ 3 ]その他の兆候としては、哺乳不良、嘔吐、易刺激性、無気力、無呼吸、発作、アシドーシス、脳症などが挙げられます。[ 9 ]

典型的なMSUDの乳児は、生後24～48時間以内に微妙な症状を示す。微妙な症状には、哺乳瓶または母乳での哺乳不良、無気力、易刺激性などがある。その後、乳児は局所神経徴候の増強を呈する。これらの神経徴候には、アテトーゼ、筋緊張亢進、痙縮、および痙攣や昏睡につながる後弓反張などがある。MSUDを治療せずに放置すると、中枢神経機能および呼吸不全が起こり、死に至る。MSUDは安定させることはできるが、代謝代償不全や骨量減少の脅威が依然として存在し、骨粗鬆症、膵炎、および頭蓋内圧亢進につながる可能性がある。典型的なMSUDに関連する可能性のあるその他の徴候および症状には、知的障害および行動上の問題などがある。[ 7 ]

中級

このタイプは、古典的なMSUDと比較して、より軽度のMSUDです。[ 3 ]中間MSUDは、古典的なMSUDよりも残留酵素活性が高いです。[ 3 ]中間MSUDの子供の大部分は、5ヶ月から7歳の間に診断されます。古典的なMSUDに関連する症状は、中間MSUDにも現れます。[ 7 ]尿と耳垢にメープルシロップの臭いが観察されます。中間MSUDの患者は、アシドーシスと発達遅延を呈することがあります。[ 9 ]

間欠

典型的MSUDや中期MSUDとは異なり、間欠性MSUDの患者は正常な成長と知的発達を示します。このタイプのMSUDは、通常、生後1～2歳頃に発症します。その他の症状としては、運動失調や半昏睡などが挙げられます。これらの症状は急速に進行し、悪化することがあります。[ 9 ]ストレスを受けたり、食事を摂らなかったり、感染症を発症したりすると、無気力感やメープルシロップ特有の臭いが現れることがあります。発作、昏睡、脳損傷につながる代謝異常が起こる可能性も依然としてあります。[ 7 ]

チアミン反応

チアミン反応性MSUDに関連する症状は、中間型MSUDと類似しています。新生児が症状を呈することは稀です。[ 7 ]これは、チアミン療法に非常によく反応するため、MSUDの特徴的なタイプです。症状には、アシドーシスや発達遅延などがあります。[ 9 ]

E3欠乏症

このタイプのMSUDは、E3サブユニットの欠損によって診断されます。E3欠損型MSUDの症状としては、摂食障害、発達遅延、アシドーシス、脳症、肝不全、早期死亡などが挙げられます。[ 9 ]酵素活性は様々なレベルに及ぶ場合があります。[ 9 ]

発症が遅い

MSUDの症状は、病気の重症度に応じて後になってから現れることもあります。[ 10 ]高齢者が未治療の場合や代謝危機の時期には、この疾患の症状として、特徴的でなく不適切で極端または不安定な行動や気分、幻覚、食欲不振、体重減少、[ 10 ]貧血、下痢、嘔吐、脱水、無気力、 [ 10 ]振動性高緊張および低緊張、 [ 10 ]運動失調、[10] 発作、[ 10 ]低血糖、ケトアシドーシス、後弓状筋強直、膵炎、[ 3 ]急速な神経機能低下、昏睡などが見られます。[ 10 ]治療しなければ、脳浮腫で死亡する可能性があります。 [ 10 ]さらに、MSUD患者は単純な感染症でも異常な経過をたどり、それが永久的な損傷につながることもあります。

兆候と症状

MSUDの徴候と症状は患者によって異なり、残留酵素活性の量と大きく関連しています。[ 11 ] MSUDの特徴としては、尿や耳垢のメープルシロップ臭、神経障害、心理障害、摂食障害、代謝性アシドーシスなどが挙げられます。 [ 12 ]治療せずに放置すると、代謝性クリーゼにつながる可能性があります。代謝性クリーゼは生命を脅かす可能性があり、直ちに治療する必要があります。[ 4 ]

原因

メープルシロップ尿症は常染色体劣性遺伝形式をとる。

以下の遺伝子の変異がメープルシロップ尿症を引き起こします。

これら 4 つの遺伝子は、分岐鎖アルファケト酸脱水素酵素複合体として連携して働くタンパク質を生成します。この複合体は、アミノ酸のロイシン、イソロイシン、バリンを分解するために不可欠です。これらのアミノ酸は、ほぼすべての種類の食品にいくらか含まれていますが、特に、乳製品、肉、魚、大豆、グルテン、卵、ナッツ、全粒穀物、種子、アボカド、藻類、食用海藻、豆類、豆類などのタンパク質を豊富に含む食品に多く含まれています。これらの遺伝子のいずれかに変異があると、酵素複合体の機能が低下または消失し、イソロイシン、ロイシン、バリンの正常な分解が妨げられます。その結果、これらのアミノ酸とその副産物が体内に蓄積します。これらの物質が大量に蓄積すると脳やその他の臓器に有毒であるため、蓄積するとメープルシロップ尿症に関連する深刻な医学的問題を引き起こします。

この疾患は常染色体劣性遺伝形式をとります。つまり、欠陥遺伝子は常染色体上に存在し、この疾患を発症するには、両親からそれぞれ1つずつ、合計2つの遺伝子を受け継ぐ必要があります。常染色体劣性疾患の子どもの両親は、欠陥遺伝子の1つのコピーを保因者としますが、通常は疾患の影響を受けません。

病態生理学

酵素欠乏症

MSUD は、分岐鎖アルファケト酸脱水素酵素複合体(BCKAD)の活性不足によって引き起こされる代謝障害であり、血液と尿中に分岐鎖アミノ酸(ロイシン、イソロイシン、バリン) とその毒性分岐鎖アルファケト酸副産物 (α-ケトイソカプロン酸、α-ケトイソ吉草酸、α-ケト-β-メチル吉草酸) が蓄積します。[ 13 ]これらの BCAA が蓄積すると、MSUD に関連する耳垢と尿のメープルシロップ臭が発生します。[ 14 ] BCKAD 複合体は、分岐鎖アミノトランスフェラーゼ(BCAT) を利用してロイシン、イソロイシン、バリンを関連する α-ケト酸に分解することから始まります。第二段階では、α-ケト酸の酸化的脱炭酸によって、アセト酢酸、アセチルCoA、スクシニルCoAが生成される。BCKAD複合体は、E 1 α、E 1 β、E 2、E 3の4つのサブユニットから構成される。E 3サブユニットは、ピルビン酸脱水素酵素複合体およびオキソグルタル酸脱水素酵素複合体の構成要素でもある。[ 15 ] MSUDは、これらの酵素サブユニットであるE 1 α、E 1 β、E 2、E 3のいずれかをコードする遺伝子の変異によって発生する可能性がある。[ 3 ]これらの酵素サブユニットの変異により、BCKAD複合体はロイシン、イソロイシン、バリンを分解できなくなる。これらの分岐鎖アミノ酸のレベルが上昇し、MSUDに伴う症状を引き起こす。

この酵素機能不全は、様々な精神障害、運動障害、発作、脳症を引き起こします。最近のレビュー記事では、これらの病態は、中枢神経系におけるタンパク質濃度と神経伝達物質の合成能の低下、そして分岐鎖アミノ酸（BCAA）と分岐鎖α-ケト酸（BCKA）の蓄積による毒性によって引き起こされるとされています。[ 2 ] MSUD脳症には複数のメカニズムが理論化されています。

アミノ酸輸送不全および神経伝達物質合成障害

メープルシロップ尿症患者においては、アミノ酸輸送障害と神経伝達物質合成障害が重大な懸念事項です。中枢神経系におけるグルタミン酸、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、アラニンなどのアミノ酸レベルの低下は、学習、記憶、情動行動（大うつ病や不安障害を含む）、ADHD、OCD、運動障害に影響を及ぼすことが示されています[ 16 ] [ 17 ]

正常な生理学的状態では、大型中性アミノ酸（LNAA）は、血液脳関門において大型アミノ酸トランスポーター （LAT1/SLC7A5）を介して血液から脳へ輸送されます。しかし、血漿中濃度の上昇とロイシンの親和性の向上によりLAT1が飽和状態となり、他のアミノ酸の輸送が競合的に阻害され、脳内濃度が低下します。[ 2 ]イソロイシン、バリン、スレオニン、メチオニン、グルタミン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンなどのアミノ酸が特に影響を受けます。S-アデノシルメチオニンの前駆体であるメチオニンは脳内の1炭素代謝に必須であり、LAT1輸送される他のアミノ酸は、ヒスタミン、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の合成に関与しています。 [ 3 ] [ 14 ]

分岐鎖ケト酸（BCKA）の血漿濃度の上昇は、モノカルボン酸トランスポーター（MCT/SLC16A1）を介して血液脳関門を通過します。α-ケトイソカプロン酸（α-KIC）の濃度上昇は、グルタミン酸、グルタミン、およびGABAの減少をもたらします。さらに、モノカルボン酸トランスポーター（MCT）によって血液脳関門を通過して輸送されるα-ケトイソカプロン酸の流入は、アミノ基転移（BCAT経由）を介して、重要なグリア細胞の一種であるアストロサイト中のグルタミン酸とグルタミンを枯渇させる可能性があります。[ 3 ]脳内のグルタミン酸濃度はBCAA代謝機能によって維持されていますが、適切に維持されない場合、MSUD患者に見られる神経学的問題につながる可能性があります。

MSUD病理のもう一つの側面は、BCAAとBCKAの上昇がナトリウム-カリウムATPase活性に及ぼす影響であり、電解質の不均衡を引き起こし、脳浮腫や発作の一因となる。[ 2 ]ロイシンの高値は脳の皮質下灰白質の水分恒常性を乱し、心房性ナトリウム利尿ペプチドとバソプレシンの上昇に関連する低ナトリウム血症による脳浮腫を引き起こす可能性がある。[ 8 ] [ 18 ]：1005–1006

神経毒性

実験研究において、BCAAおよびBCKAの蓄積とMSUD患者にみられる神経病理との関連を示す神経毒性効果が観察されています。最近のレビュー記事では、MSUDに関連する神経毒性についてさらに詳しく述べられており、細胞の生体エネルギー（ミトコンドリアにおけるクエン酸回路の破綻による）、酸化ストレス、および炎症誘発状態の変化への寄与が強調されています。それぞれの状態に関連する様々なマーカーの変化が観察されています。細胞の生体エネルギーに関しては、乳酸値、クレアチン値、NAD+/NADH比（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、ATP（アデノシン三リン酸）およびピルビン酸濃度、ミトコンドリア複合体活性、CK（クレアチンキナーゼ）活性などが変化します。酸化ストレスにおいては、GSH（グルタチオン）、MDA（マロンジアルデヒド）、TAR（総抗酸化応答）、一酸化窒素、DNA酸化損傷レベル、そしてGPS（グルタチオンペルオキシダーゼ）、GR（グルタチオン還元酵素）、CAT（カタラーゼ）、SOD（スーパーオキシドディスムターゼ）の酵素活性に変化が見られます。炎症誘発性状態では、IL-6（インターロイキン-6）、IL-10（インターロイキン-10）、IL-1beta（インターロイキン-1beta）、TNF-gamma（腫瘍壊死因子-γ）、TNF-alpha（腫瘍壊死因子-α）、sICAM-1（可溶性細胞間接着分子-1）、sVCAM-1（可溶性血管細胞接着分子-1）、カテプシンレベルにバイオマーカーの変化が見られます。これらの神経毒性変化は、神経細胞のアポトーシス経路の活性化と関連付けられており、脳における細胞死と形態変化につながります。[ 2 ]

診断

当初、診断は疑わしい症状と臭いに基づいて行われるのが一般的でした。臭いはソトロン（sotoloneと綴られることもあります）という化合物から発生します。[ 3 ]現在では、特徴的な臭いを伴わない血漿アミノ酸の上昇によって患者が特定されることが多くなっています。 [ 10 ]

出生前診断検査

出生前診断において推奨される方法は、絨毛膜絨毛細胞または羊膜細胞中のBCKAD（分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素）酵素活性を測定するための変異解析を必要とする分子生物学的解析である。別の測定方法としては、羊水中のBCAA（分岐鎖アミノ酸）濃度を測定する方法がある。[ 19 ]

新生児スクリーニング

2014年5月9日、英国国立スクリーニング委員会（UK NSC）は、NHS新生児血液スポットスクリーニングプログラムの一環として、英国で生まれたすべての新生児に対して、メープルシロップ尿症を含むさらに4つの遺伝性疾患のスクリーニングを実施することを推奨すると発表した。[ 20 ]この疾患は世界中で185,000人に1人の乳児に発症すると推定されており、特定の遺伝的素因によって発症頻度が増加する。[ 5 ]

メープルシロップ尿症の新生児スクリーニングでは、タンデム質量分析法を用いて生後1～2日の新生児の血液を分析する。ロイシンとイソロイシンの血中濃度を他のアミノ酸と比較して測定し、新生児の分岐鎖アミノ酸濃度が高いかどうかを判定する。生後2～3日を過ぎると、ロイシンなどの分岐鎖アミノ酸の血中濃度が1000μmol/Lを超えるため、代替スクリーニング法が用いられる。代わりに、新生児の尿を分析することで、分岐鎖α-ヒドロキシ酸とα-ケト酸の濃度を測定する。[ 3 ]

その他の診断方法としては、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、BCKAD（分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素）酵素活性、ジニトロフェニルヒドラジン（DNPH）試験、分子生物学的検査などの臨床検査があります。ガスクロマトグラフィー質量分析法、尿試験紙、DNPH試験は、MSUDの診断を裏付ける尿中有機酸を検出することができます。[ 8 ]

分岐鎖ケト酸はDNPH試験によって検出できます。DNPH試薬と尿を均等に混合し、10分間観察して色と沈殿物の変化を確認します。10分後、黄白色の沈殿物が現れれば陽性、透明の沈殿物が現れれば陰性です。[ 8 ]

新生児スクリーニングが実施されなかった場合、新生児スクリーニングの結果が偽陰性であった場合、または陽性結果後に新生児が治療を受けなかった場合、生後12時間でメープルシロップ臭が臨床所見として現れることがあります。生後4～5日には、「フェンシング」や「自転車に乗る」といった定型的な動作に加え、無気力、不規則な無呼吸、後弓反張などの脳症の悪化などの症状が現れることがあります。生後7～10日には、呼吸不全や昏睡に陥ることがあります。[ 21 ]

分類

MSUDには、互いに大きく異なる5つの臨床表現型があります。最も一般的で重篤なのは古典型で、残留活性は正常値の0～2%と低いです。より軽症なタイプには、中間型や間欠型があり、残留活性は正常値の3～30%と高いです。最も独特なのはチアミン反応型で、患者は高用量のチアミン投与に反応しますが、この方法は議論の余地があります。最後に、E-3欠乏型は、ピルビン酸脱水素酵素、BCKD複合体、およびα-ケトグルタル酸脱水素酵素の複合酵素欠損と相関しています。これは、 E3がミトコンドリアα-ケト酸脱水素酵素複合体によく見られるためです。[ 22 ]

新生児スクリーニング（NBS）では、中等度のMSUDのほとんどの患者を検出できますが、新生児期にスクリーニングを受けなかった患者も、後にMSUDと診断されることがあります。これらの患者では、血漿BCAA濃度は典型的なMSUDの患者と同程度です。しかし、これらの患者はLucine耐性が優れており、急性代謝代償不全発作時には集中的な栄養補給を必要としません。重度の異化ストレスを受けると、重度の脳症および白血球症を伴う重度の代謝中毒が発生する可能性があります。[ 23 ]

防止

BCKD遺伝子の2つのコピーに欠陥を持つ乳児におけるMSUDの病態発現を予防する方法はありません。しかし、遺伝カウンセラーはカップルに対し、DNA検査による疾患スクリーニングについて相談することがあります。また、子宮内の胎児における疾患の特定にもDNA検査は利用可能です。[ 24 ]

処理

監視

MSUDを管理するには、自宅と病院の両方で血液化学を注意深く監視する必要があります。代謝ストレスの可能性がある、または疑われる場合は、 DNPHまたは専用の試験紙を使用して患者の尿中のケトン体（代謝代償不全の兆候）を検査できます。指先穿刺による検査は定期的に実施し、検査室に送ってロイシン、イソロイシン、バリンなどの血中濃度を測定します。特に思春期や急成長期には、完全な栄養分析のための採血を含む定期的な代謝相談が推奨されます。MSUDの管理には、特別に調整された代謝処方、修正された食事、疲労や感染症の回避、身体的ストレスや運動に見合った十分なカロリーの定期的な摂取などの生活習慣の予防措置も含まれます。十分なカロリーがないと、筋肉タンパク質の異化により代謝危機に陥ります。 MSUDの患者は、代謝不全、食欲不振、下痢、嘔吐などの症状が現れた場合、入院して糖分の静脈内注入と経鼻胃管からのミルクの点滴を行う必要があります。食物の回避、ミルクの拒食、偏食などは、MSUDによく見られる症状です。患者によっては、毎日の栄養の全部または一部を経管栄養で摂取する必要がある場合もあります。

適切な分岐鎖アミノ酸（BCAA）の血中濃度：

乳児および5歳以下の小児の血漿中LEU濃度は75～200 mmol/Lの範囲に維持する必要があります。5歳以上の成人の場合、精神状態を維持するためには、血漿中LEU濃度を75～300 mmol/Lの範囲に維持する必要があります。LEUは、成長、修復、そして健康維持に関わるタンパク質合成に重要な役割を果たします。

代謝バランスを維持し、BCAA欠乏を回避するために、血漿中のイソロイシン（ILE）とバリン（VAL）濃度は理想的には200～400 mmol/Lの範囲であるべきです。イソロイシンとバリンは同化作用を促進し、血漿中のロイシン濃度を低下させます。[ 25 ]

毒素除去

診断後、過剰なロイシンを体内から速やかに除去することで、病気の発達への影響を軽減できます。毒素除去の方法には、交換輸血、血液透析、血液濾過などがあります。[ 26 ]交換輸血は、血漿を繰り返し破壊することなく高BCAAレベルを下げるため、検討すべき選択肢です。しかし、交換輸血後は、組織貯蔵庫からBCAAが放出され、BCAAレベルが上昇します。血液透析は、乳児の電解質と酸塩基の不均衡を修正しながら、高BCAAレベルを下げる安全で効果的な方法です。血液透析は、推奨されるカロリーとアミノ酸の摂取量を維持する食事と組み合わせれば、診断が下され次第開始できます。[ 27 ]

食事制限

神経損傷を防ぐために毒性代謝物を減らすには、常に、アミノ酸のロイシン、イソロイシン、バリンのレベルを注意深く管理した食事を維持する必要があります。これら 3 つのアミノ酸は天然のタンパク質に含まれており、ほとんどの天然食品にはある程度のタンパク質が含まれているため、食物摂取を厳密に監視し、毎日のタンパク質摂取量を累積的に計算して、個人の許容レベルを決して超えないようにする必要があります。MSUD の食事はタンパク質を厳しく制限しており、十分なタンパク質はすべての人間にとって必要であるため、他のすべての必須アミノ酸、およびビタミン、ミネラル、オメガ 3 脂肪酸、微量元素(許可されている食品の範囲が限られているため不足している可能性があります) を含むカスタマイズされた代謝処方が、MSUD 管理に不可欠な要素です。これらは、MSUD 患者の自然な食物摂取を補い、害を及ぼすことなく正常な栄養所要量を満たします。[ 28 ]タンパク質の許容量を超えずに自然食品から十分なカロリーを摂取できない場合は、デンプンベースのベーキングミックス、模造米、パスタなどの特殊な低タンパク質製品が処方されることがあります。多くの場合、タンパク質を含まない炭水化物パウダーを食品や飲み物に加え、代謝ストレスがあるときに増量します。チアミン反応性MSUDの患者は、病態を引き起こす酵素の補因子であるチアミンを高用量で投与することで、タンパク質摂取量の多い食事をとることができます。チアミン反応性MSUDの典型的な投与量は、存在する酵素活性に依存し、1日10 mg～100 mgの範囲です。

急性代謝不全

厳格なMSUD食の不遵守、感染症、または生理的ストレスにより血漿ロイシン濃度が上昇すると、急性代謝不全を引き起こす可能性があります。残存BCKAD活性が低い人はリスクが高くなります。通常、ロイシン濃度が380 mmol/Lを超えると代謝不全につながります。急性代謝不全の治療目標は、タンパク質分解を抑制し、タンパク質合成を促進することです。[ 8 ]急性代謝不全に直面している場合は、生理的代謝不全を引き起こしているストレス因子を除去または是正することが重要です。代謝不全の間、タンパク質合成を促進するために、適切な量のカロリー、インスリン、遊離アミノ酸、イソロイシン、バリンを摂取し続ける必要があります。[ 3 ]

肝移植

通常、MSUD患者は栄養士によるモニタリングを受ける。肝移植は代謝機能を完全かつ永久に正常化できる治療選択肢であり、栄養補助食品の中止、生化学およびカロリー摂取の厳格なモニタリング、MSUD関連の生活習慣上の注意事項の緩和、および食事制限の緩和を可能にする。肝移植によりBKD機能が10%増加したが、これは代謝への影響につながる可能性のあるBCAAの蓄積を防ぐのに十分であると理解されている。[ 29 ]この処置は若い年齢で行うと最も成功率が高く、長期的には免疫抑制剤からの離脱も可能となる可能性がある。しかし、この手術は長期の入院と厳格な薬物漸減レジメンの遵守を必要とする大がかりな作業である。移植後は周期的な拒絶反応のリスクが常に存在し、この点に関してある程度の生涯にわたるモニタリングが必要になる。臨床症状が正常化するにもかかわらず、肝移植はMSUDの治療法とは考えられていない。患者の細胞には変異したBKAD遺伝子のコピーが2つずつ存在し、結果として欠損した酵素を産生することができません。また、実子にも変異した遺伝子のコピーが1つずつ受け継がれます。移植手術自体も大手術であるため、標準的なリスクを伴いますが、先天性代謝異常のみが適応となる場合は成功率が大幅に高まります。肝移植を受けない場合、MSUD食は厳格かつ永続的に遵守する必要があります。しかし、どちらの治療シナリオにおいても、適切な管理を行うことで、患者は疾患に伴う重篤な神経学的損傷を受けることなく、健康で普通の生活を送ることができます。

妊娠

MSUDの女性の妊娠中は、代謝のコントロールが極めて重要です。胎芽や胎児の発育に有害な異常が生じないよう、食事内容を調整し、母体の血漿アミノ酸濃度を注意深くかつ頻繁に観察する必要があります。アミノ酸欠乏は胎児の成長を通して検出されるため、発育を綿密にモニタリングすることが不可欠です。[ 3 ] MSUDの妊婦では、BCAA濃度を正常値に維持することを目標に、厳密にモニタリングする必要があります。

多くの場合、妊娠期間全体を通してロイシン濃度は目標範囲付近で上昇しました。MSUDの妊婦は健康な新生児を出産できるため、MSUDの代謝物が先天異常、発達遅延、流産につながる催奇形性の結果をもたらす可能性は低いと考えられます。[ 30 ]

予後

メープルシロップ尿症は、長期的な神経学的影響を及ぼすリスクがある。[ 31 ]これらには、 ADHD、不安、うつ病などが含まれる可能性がある。 [ 11 ]これらの影響の重症度は、代謝コントロールのレベルに依存する。治療せずに放置すると、MSUDは中枢神経機能不全と呼吸不全により死に至る。早期発見、分岐鎖アミノ酸の少ないタンパク質制限食、血液化学の綿密なモニタリング、代謝危機時の積極的治療により、異常な発達がほとんどまたは全くない良好な予後が得られる可能性がある。[ 32 ]認知発達は一般人口よりも低いことが示される場合がある。認知遅延の重症度は、病状が診断されなかった期間と、代謝危機時を含む食事管理の有効性に関連している。[ 26 ]

疫学

MSUDは歴史的に稀な代謝疾患であり、世界全体では出生児185,000人中約1人の割合で発症します。しかし、特定の創始者集団ではMSUDの発症率がはるかに高くなっています。例えば、ペンシルベニア州のオールド・オーダー・メノナイト派では、出生児200人中1人の割合でMSUDの発症率が高いことが知られています。[ 33 ]

メープルシロップ尿症は常染色体劣性疾患に分類され、血縁関係の深い集団で有病率が高い。早期発症のMSUDの治療を受けなかった乳児は、発達に著しい遅れが生じ、通常は生後数ヶ月以内に死亡する。遅発性のMSUDの年少児も、BKCD（分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素）の酵素活性によっては発達遅延を経験することがある。タンパク質異化が亢進する時期のある小児では、代謝代償不全のリスクが増加する。発症時および代謝代償不全の可能性がある時期に適切な治療が行われれば、早期診断によってほとんどの場合に罹患を防ぐことができる。MSUDはすべての民族グループで発生し、乳児/小児の性別は有病率に影響を与えない。[ 34 ]

NBS（新生児スクリーニング）プログラムには、米国、カナダの5州、ヨーロッパ22か国、アジア太平洋8か国、ラテンアメリカ2か国でのMSUDスクリーニングが組み込まれています。[ 33 ]

研究の方向性

遺伝子治療

MSUDを引き起こす遺伝子変異を克服するための遺伝子治療は、予備試験[1]において、MSUDの動物実験において安全であることが示されています。この遺伝子治療では、MSUDを引き起こす遺伝子の健康なコピーを作製し、ウイルスベクターに組み込みます。アデノ随伴ウイルスベクターは、患者に静脈内投与されます。肝細胞がベクターを取り込み、MSUD患者の影響を受けた遺伝子の機能的なコピーが発現します。これにより、BCAAが適切に分解され、毒性物質の蓄積を防ぐことができます。[ 35 ]

フェニル酪酸療法

2011年2月に行われた臨床試験では、フェニル酢酸ナトリウム/安息香酸ナトリウムまたはフェニル酪酸ナトリウムがBCAAを減少させることが示されています。フェニル酪酸治療は、MSUD患者の特定のグループでBCAAとそれに対応するBCKAの血中濃度を低下させ、補助的な治療となる可能性があります。[ 36 ]

神経毒性に対する治療薬

神経毒性に寄与する様々な状態に対する標的治療法の探索は、MSUD患者の治療に役立つ可能性がある。[ 2 ]

参照

参考文献

  1. ^ Singh E, Chi YI, Kopesky J, Zimmerman M, Urrutia R, Basel D, et al. (2024年5月). 「計算構造ゲノミクスと臨床的エビデンスは、BCKDKの機能獲得が潜在的に無症候性のメープルシロップ尿症の表現型を引き起こす可能性があることを示唆している」 . JIMD Reports . 65 (3): 144– 155. doi : 10.1002/jmd2.12419 . ISSN  2192-8312 . PMC  11078707. PMID  38736638 .
  2. ^ a b c d e f Amaral AU, Wajner M (2022年7月). 「メープルシロップ尿症の病態生理：蓄積した分岐鎖アミノ酸と分岐鎖α-ケト酸の神経毒性役割に焦点を当てる」 Neurochemistry International . 157 105360. doi : 10.1016/j.neuint.2022.105360 . PMID 35577033 . 
  3. ^ a b c d e f g h i j k l mブラックバーン PR、ガス JM、ヴァイロ FP、ファーナム KM、アトワル HK、マックリン S、他。 （2020年）。アダム MP、アーディンガー HH、パゴン RA、ウォレス SE、ビーン LJ、グリップ KW、ミルザー GM、雨宮 A (編)。「メープルシロップ尿症」。ジーンレビュー [インターネット]。ワシントン大学。PMID 20301495。 NBK1319。 
  4. ^ a b Lavin LR, Higby N, Abramo T (2015年9月). 「新生児スクリーニング：救急医が知っておくべきこととは？」.小児救急ケア. 31 (9): 661– 667. doi : 10.1097/PEC.0000000000000549 . PMID 26335232 . 
  5. ^ a b「メープルシロップ尿症」 Genetics Home Reference .米国国立医学図書館.2017年7月.
  6. ^ Blackburn PR, Gass JM, Vairo FP, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, 他 (2017年9月6日). 「メープルシロップ尿症：メカニズムと管理」 .臨床遺伝学の応用. 10 : 57–66 . doi : 10.2147/TACG.S125962 . PMC 5593394. PMID 28919799 .  
  7. ^ a b c d e「メープルシロップ尿症」 NORD . National Organization for Rare Disorders, Inc. 2019年12月13日閲覧。
  8. ^ a b c d e Hassan SA, Gupta V (2024). 「メープルシロップ尿症」 . StatPearls . トレジャーアイランド (FL): StatPearls Publishing. PM​​ID 32491705. 2024年7月25日閲覧。 
  9. ^ a b c d e f Mitsubuchi H, Owada M, Endo F (2005年6月). 「先天性分岐鎖アミノ酸代謝異常症に関連するマーカーと健常者における摂取上限レベルとの関連性：メープルシロップ尿症に関する臨床的および分子生物学的研究からの示唆」. The Journal of Nutrition . 135 (6 Suppl): 1565S– 1570S. doi : 10.1093/jn/135.6.1565S . PMID 15930470 . 
  10. ^ a b c d e f g h iオンラインメンデル遺伝学（OMIM）：メープルシロップ尿症 - 248600
  11. ^ a b Harris-Haman P, Brown L, Massey S, Ramamoorthy S (2017年6月). 「メープルシロップ尿症の新生児への影響」. Nursing for Women's Health . 21 (3): 196– 206. doi : 10.1016/j.nwh.2017.04.009 . PMID 28599741 . 
  12. ^ Liu Q, Li F, Zhou J, Liu X, Peng J, Gong L (2022年12月). 「新生児メープルシロップ尿症の症例報告と文献レビュー」 . Medicine . 101 ( 50) e32174. doi : 10.1097/MD.0000000000032174 . PMC 9771221. PMID 36550798 .  
  13. ^ Xu J, Jakher Y, Ahrens-Nicklas RC (2020年10月11日). 「メープルシロップ尿症における脳分岐鎖アミノ酸：神経疾患への影響」. International Journal of Molecular Sciences . 21 (20): 7490. doi : 10.3390/ijms21207490 . ISSN 1422-0067 . PMC 7590055. PMID 33050626 .   
  14. ^ a b Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ (1993), Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA (eds.), "Maple Syrup Urine Disease" , GeneReviews® , Seattle (WA): University of Washington, Seattle, PMID 20301495 , 2024年8月2日閲覧 
  15. ^ Pasquali M, Longo N (2011年12月13日). 「58. 新生児スクリーニングと先天性代謝異常」 . Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE (編). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics (第5版). Elsevier Health Sciences. p. 2062. ISBN 978-1-4160-6164-9。
  16. ^引用エラー: 名前付き参照が呼び出されましたが、定義されていません (ヘルプ ページを参照してください)。:12
  17. ^ Hassan SA, Gupta V (2022年9月5日). 「メープルシロップ尿症」. StatPearls . フロリダ州トレジャーアイランド: StatPearls Publishing. PM​​ID 32491705.国立医学図書館書棚ID NBK557773. 
  18. ^ Morton DH, Strauss KA, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI (2002年6月). 「メープルシロップ病の診断と治療：36人の患者を対象とした研究」. Pediatrics . 109 (6): 999–1008 . doi : 10.1542/peds.109.6.999 . PMID 12042535 . 
  19. ^ 「メープルシロップ尿症（MSUD）の検査：臨床検査」emedicine.medscape.com . 2024年7月31日閲覧。
  20. ^ 「新たなスクリーニング検査により、乳児の死亡や障害が予防される」英国国民保健サービス
  21. ^ Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ (1993), Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA (eds.), "Maple Syrup Urine Disease" , GeneReviews® , Seattle (WA): University of Washington, Seattle, PMID 20301495 , 2024年7月31日閲覧 
  22. ^ Chuang DT (1998年3月). 「メープルシロップ尿症：長い道のりを歩んできた」. The Journal of Pediatrics . 132 (3 Pt 2): S17– S23. doi : 10.1016/S0022-3476(98)70523-2 . PMID 9546032 . 
  23. ^ Sajeev M, Chin S, Ho G, Bennetts B, Sankaran BP, Gutierrez B, 他 (2021年5月). 「新生児スクリーニングによる中間メープルシロップ尿症の診断における課題と、生殖家族計画に不可欠なゲノム結果の機能的検証」 . International Journal of Neonatal Screening . 7 (2): 25. doi : 10.3390 / ijns7020025 . PMC 8162326. PMID 34069211 .  
  24. ^ 「メープルシロップ尿症」 nhs.uk 2017年10月19日2024年7月31日閲覧。
  25. ^ Frazier DM, Allgeier C, Homer C, Marriage BJ, Ogata B, Rohr F, 他 (2014年7月). 「メープルシロップ尿症の栄養管理ガイドライン：エビデンスとコンセンサスに基づくアプローチ」 . Molecular Genetics and Metabolism . 112 (3): 210– 217. doi : 10.1016/j.ymgme.2014.05.006 . PMID 24881969 . 
  26. ^ a b多田 K、ビュイスト NR、フェルナンデス J、サウデュブレイ JM、ファン デン ベルゲ G (2013 年 3 月 14 日)。先天性代謝疾患: 診断と治療。シュプリンガーのサイエンス＆ビジネスメディア。ページ 216–217。ISBN​​ 978-3-662-03147-6。
  27. ^ Puliyanda DP, Harmon WE, Peterschmitt MJ, Irons M, Somers MJ (2002年4月). 「メープルシロップ尿症における血液透析の有用性」.小児腎臓学. 17 (4): 239– 242. doi : 10.1007/s00467-001-0801-2 . PMID 11956873 . 
  28. ^ Hallam P, Lilburn M, Lee PJ (2005). 「メープルシロップ尿症（MSUD）の青年および成人のための新しいタンパク質代替物」. Journal of Inherited Metabolic Disease . 28 (5): 665– 672. doi : 10.1007/s10545-005-0061-6 . PMID 16151896. S2CID 24718350 .  
  29. ^ Deon M, Guerreiro G, Girardi J, Ribas G, Vargas CR (2023年10月). 「メープルシロップ尿症の治療：肝移植の利点、リスク、課題」. International Journal of Developmental Neuroscience . 83 (6): 489– 504. doi : 10.1002/jdn.10283 . PMID 37340513 . 
  30. ^ Grünert SC, Rosenbaum-Fabian S, Schumann A, Schwab KO, Mingirulli N, Spiekerkoetter U (2018年5月). 「メープルシロップ尿症における妊娠成功：症例報告と文献レビュー」 . Nutrition Journal . 17 (1) 51. doi : 10.1186/s12937-018-0357-7 . PMC 5948788. PMID 29753318 .  
  31. ^ Rodrigues KF, Yong WT, Bhuiyan MS, Siddiquee S, Shah MD, Venmathi Maran BA (2022年9月). 「主要な代謝疾患の遺伝学的根拠に関する最新の理解：レビュー」 . Biology . 11 (9): 1308. doi : 10.3390/biology11091308 . PMC 9495729. PMID 36138787 .  
  32. ^ Sitta A, Ribas GS, Mescka CP, Barschak AG, Wajner M, Vargas CR (2014年3月). 「MSUDにおける神経学的損傷：酸化ストレスの役割」 . Cellular and Molecular Neurobiology . 34 (2): 157– 165. doi : 10.1007/s10571-013-0002-0 . PMC 11488911. PMID 24220995 .  
  33. ^ a b Blackburn PR, Gass JM, Vairo FP, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, et al. (2017年9月6日). 「メープルシロップ尿症：メカニズムと管理」 .臨床遺伝学の応用. 10 : 57–66 . doi : 10.2147/TACG.S125962 . PMC 5593394. PMID 28919799 .  
  34. ^ 「メープルシロップ尿症（MSUD）の臨床症状：病歴、身体所見、原因」 emedicine.medscape.com . 2024年8月1日閲覧。
  35. ^ 「MSUDインフォグラフィック - 遺伝子治療」 .孤児疾患センター. ペンシルベニア大学医学部 . 2019年12月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月13日閲覧。
  36. ^ブルネッティ＝ピエリ N、ランファー B、エレズ A、アナニエバ EA、イスラム M、マリーニ JC、他。 （2011年2月）。「メープルシロップ尿症に対するフェニル酪酸療法」。ヒト分子遺伝学。20 (4): 631–640 .土井: 10.1093/hmg/ddq507。PMC 3024040。PMID 21098507。  

さらに読む

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=メープルシロップ尿症&oldid =1323626546」より取得